文曉琴 歐陽良 胡健康 盧瀟瀟 朱靜茹 高海波

臨床研究

碳酸鋰聯(lián)合131I治療Graves病合并白細(xì)胞減少癥的效果分析

文曉琴1歐陽良1胡健康2△盧瀟瀟3朱靜茹2高海波2

目的 探討碳酸鋰聯(lián)合131I治療Graves病合并白細(xì)胞減少癥的療效和臨床價值。方法將348例Graves病合并白細(xì)胞減少癥患者隨機分成試驗組和對照組，試驗組178例，采用碳酸鋰聯(lián)合131I治療；對照組170例，僅用131I治療。分析各組治愈率、有效率，24 h甲狀腺攝131I率，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、血清游離甲狀腺素（FT4）水平以及外周血白細(xì)胞水平。結(jié)果試驗組治愈率高于對照組（87.6％vs 71.8％），2組有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（97.8％vs 94.1％）。碳酸鋰治療1周后試驗組24 h攝131I率高于對照組[（69.75±6.79）％vs（44.27±3.27）％]。治療后2周，1個月，試驗組治療后各時點FT3及FT4水平均顯著降低。而對照組在治療后2周，F(xiàn)T3及FT4水平較治療前升高，治療后1個月后，F(xiàn)T3及FT4水平開始降低。試驗組治療后3個月，外周血白細(xì)胞數(shù)量即高于治療前（4.82±0.76 vs 3.26± 0.63，P＜0.01）。結(jié)論碳酸鋰聯(lián)合131I治療Graves病合并白細(xì)胞減少癥安全、有效。

格雷夫斯病；白細(xì)胞減少；碳酸鋰；碘；三碘甲狀腺原氨酸；甲狀腺素

Graves?。℅raves disease，GD）合并白細(xì)胞減少癥的患者不適用于抗甲狀腺藥物（anti-thyroid drug， ATD）治療，且若有手術(shù)禁忌證亦無法手術(shù)治療。131I 對GD合并白細(xì)胞減少癥患者的療效肯定，目前已作為首選的治療方法。但是如何延長甲狀腺內(nèi)131I的有效半衰期、升高患者白細(xì)胞水平已成為臨床治療的焦點。研究表明，碳酸鋰能延長131I在甲狀腺內(nèi)的有效半衰期、抑制甲狀腺素的釋放，同時有升高外周血白細(xì)胞的作用[1]。本文對碳酸鋰聯(lián)合131I對GD合并白細(xì)胞減少癥的治療效果和臨床價值進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年4月—2013年3月我院收治并臨床確診為白細(xì)胞減少癥的GD患者348例。既往服用ATD藥物治療280例；肝、腎功能正常，外周血白細(xì)胞水平（3.0～4.0）× 109/L 215例，（2.0～2.9）×109/L 121例，≤2.0×109/L 12例。將患者按照隨機數(shù)字表法分為試驗組（131I+碳酸鋰）和對照組（131I）。其中試驗組178例，對照組170例。2組間年齡、性別及甲狀腺24 h攝131I率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

Tab.1 The comparison of age,gender and131I uptake rate between two groups表1 2組年齡、性別及甲狀腺攝131I率比較 （±s）

Tab.1 The comparison of age,gender and131I uptake rate between two groups表1 2組年齡、性別及甲狀腺攝131I率比較 （±s）

均P＞0.05

組別試驗組對照組t或χ2n 178 170年齡（歲）37.1±5.2 39.8±4.5 1.825性別（男/女）58/120 51/119 0.270甲狀腺攝131I率（％）42.6±3.8 43.5±4.1 1.033

1.2 甲狀腺的質(zhì)量評估 根據(jù)甲狀腺大小，采用甲狀腺核素平面顯像或甲狀腺超聲檢查，結(jié)合觸診法，用于估算甲狀腺質(zhì)量。甲狀腺質(zhì)量（g）=甲狀腺左葉和右葉平均高度×甲狀腺面積×0.32。

1.3 治療方法 （1）因ATD引起的白細(xì)胞下降患者停用ATD治療。（2）服用131I前根據(jù)每例患者白細(xì)胞的下降水平不同，給予不同的升白細(xì)胞藥物治療，使患者在接受131I治療時白細(xì)胞水平≥3×109/L[1]。（3）131I治療劑量參照以下公式計算[2]，131I治療劑量(MBq)=計劃量(2.96～4.44 MBq/g)×甲狀腺質(zhì)量(g)/24 h攝131I率。（4）給藥方法：對照組131I治療劑量為208.6～467.2 MBq（北京原子高科），平均（263±62）MBq，采用一次性空腹口服。試驗組131I治療劑量按計算用量的80％給予；在131I治療前，口服碳酸鋰0.3 g（江蘇恩華藥業(yè)），3次/d，連續(xù)1周；131I治療后，再繼續(xù)服用1周，共連續(xù)服用2周。

1.4 隨訪及療效判定 在試驗組行碳酸鋰治療1周后開始，2組患者再次行24 h攝131I率檢測。于治療2周、1、3、6個月后，檢測游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、血清游離甲狀腺素（FT4）以及外周血白細(xì)胞水平。治療后6個月的療效評價分為痊愈、甲狀腺功能減退（甲減）、好轉(zhuǎn)和無效[3]。療效判定：痊愈和甲減歸為甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）治愈；痊愈、甲減和好轉(zhuǎn)為有效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗；同一組資料在不同時間點的比較采用重復(fù)測量方差分析。計數(shù)資料采用例（％）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治愈率、總有效率比較 治療后6個月，試驗組治愈率高于對照組；2組有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

Tab.2 The comparison of the recovery rate and the effective rate between two groups表2 2組治愈率、有效率比較 例（％）

2.2 2組治療后131I攝取率比較 碳酸鋰治療1周后，試驗組24 h甲狀腺攝131I率為（69.75±6.79）％，較對照組明顯提高（44.27±3.27）％（t=28.116，P＜0.01）。

2.3 2組治療前后甲狀腺素水平和外周血白細(xì)胞水平變化情況 治療后2周、1個月時，試驗組FT3及FT4水平均低于對照組。與治療前相比試驗組治療后各時點FT3及FT4水平均顯著降低。而對照組在治療后2周FT3及FT4水平較治療前升高，治療后1個月后FT3及FT4水平開始降低，但與治療前FT3及FT4相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在治療后3個月及6個月與治療前相比，對照組中FT3及FT4水平顯著降低（均P＜0.05）。

此外，2組患者外周血白細(xì)胞水平在治療前、治療后各時點差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。與治療前相比，對照組在治療6個月后外周血白細(xì)胞數(shù)量顯著升高，而試驗組治療后3個月外周血白細(xì)胞數(shù)量即顯著升高，見表3。

2.4 并發(fā)癥 1例患者治療2周后出現(xiàn)惡心嘔吐，予止吐等藥物治療后癥狀緩解。

3 討論

3.1 發(fā)病機制 GD合并白細(xì)胞減少癥的發(fā)病機制尚未完全闡明，可能與下列因素相關(guān)：（1）體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)紊亂，產(chǎn)生抗白細(xì)胞抗體，抑制骨髓造血功能，導(dǎo)致白細(xì)胞減少癥。（2）甲狀腺激素對骨髓的直接毒性作用。（3）ATD可能異常調(diào)控中性粒細(xì)胞的分化、增殖，導(dǎo)致粒細(xì)胞減少甚至缺乏。

3.2131I治療 目前，131I是治療GD比較成熟和有效的方法，不會引起粒細(xì)胞及白細(xì)胞水平的降低，對血液系統(tǒng)影響較小，且服用劑量低、療效肯定[4-5]。臨床上常將131I作為GD合并白細(xì)胞減少癥的首選治療方法。但131I治療GD受到以下因素的影響：（1）甲狀腺攝131I率低和有效半衰期短，使甲狀腺組織輻射劑量達(dá)不到治療要求，影響治療效果[6]。（2）131I治療可致FT3、FT4一過性升高[7]，甚至誘發(fā)甲狀腺危象。（3）合并白細(xì)胞減少癥不適合使用ATD輔助治療。

3.3 碳酸鋰聯(lián)合131I治療 針對以上單獨使用131I治療的不足，不同學(xué)者采用碳酸鋰聯(lián)合131I治療GD合并白細(xì)胞減少癥。許澤清等[1]使用碳酸鋰聯(lián)合131I治療后，患者外周血白細(xì)胞數(shù)量顯著高于治療前，而FT3、FT4與治療前相比顯著下降。但該研究未設(shè)立對照組，因此不能完全認(rèn)定治療效果的取得是聯(lián)合治療的結(jié)果。譚維琴等[3]將聯(lián)合治療應(yīng)用于GD合并白細(xì)胞減少癥的女性患者，發(fā)現(xiàn)碳酸鋰與生血藥物利血生同樣有升白細(xì)胞作用，且在治療后15、30 和60 d治療組FT3、FT4水平與對照組相比顯著降低。

3.4 聯(lián)合治療的機制 本研究同時包括GD合并白細(xì)胞減少癥的男性及女性患者，結(jié)果表明聯(lián)合治療與較單獨使用131I治愈率明顯提高，與既往報道相似[3]?？赡艿臋C制為：（1）減少131I在甲狀腺的排出，提高甲狀腺24 h攝131I率[8-9]。本研究表明，試驗組碳酸鋰治療1周，24 h攝131I率顯著高于對照組。（2）碳酸鋰能抑制四碘甲腺原氨酸（T4）轉(zhuǎn)變?yōu)槿饧紫僭彼幔═3），減少甲狀腺激素的合成與釋放，降低甲狀腺激素水平。本研究中，對照組在治療后2周FT3及FT4水平較治療前升高，與文獻(xiàn)報道一致[3]。其原因與停用ATD藥物，甲狀腺細(xì)胞破壞后，短時間內(nèi)甲狀腺激素的大量釋放有關(guān)。而試驗組在治療后各個時間段與治療前相比FT3及FT4水平均顯著降低，避免了甲狀腺激素水平的大幅度波動。（3）作用于骨髓造血功能，升高外周血白細(xì)胞數(shù)量。早期（2周、1個月）與治療前相比，外周血白細(xì)胞均無明顯變化，這與兩組均使用升高白細(xì)胞藥物后再行治療有關(guān)。對照組在治療6個月后，外周血白細(xì)胞數(shù)量較治療前顯著升高，而試驗組能更快升高此項指標(biāo)，其原因為碳酸鋰減少甲狀腺激素釋放，促進(jìn)甲狀腺功能恢復(fù)，對骨髓造血功能抑制和對骨髓的毒性作用減低。

3.5 并發(fā)癥 （1）鋰鹽有損傷腎臟作用，長期應(yīng)用需監(jiān)測血清鋰離子濃度。但研究表明短時間內(nèi)（15 d）小劑量（250 mg/次，3次/d）服用碳酸鋰未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[10-11]。本研究中選取的患者肝腎功能均正常，并在治療過程中僅1例患者治療2周后出現(xiàn)惡心嘔吐，對癥治療后緩解。（2）甲減是131I治療最常見并發(fā)癥，但有學(xué)者認(rèn)為甲減與患者自體免疫反應(yīng)和甲亢的自然病程轉(zhuǎn)歸有關(guān)[12]；也有學(xué)者把甲減歸因于痊愈[3]。本研究也將治療后的甲減歸于痊愈。但如何減少甲減發(fā)生率、避免長期藥物替代治療，對患者實施個體化的聯(lián)合治療方案，還需要進(jìn)一步的臨床研究。

Tab.3 The comparison of FT3,FT4levels and WBC between two groups before and after treatment表3 2組治療前后FT3、FT4和白細(xì)胞水平變化 （±s）

Tab.3 The comparison of FT3,FT4levels and WBC between two groups before and after treatment表3 2組治療前后FT3、FT4和白細(xì)胞水平變化 （±s）

＊＊P＜0.01；FT3：F時間=1 064.708，F(xiàn)組間=30.551，F(xiàn)交互=114.793，均P＜0.001；FT4：F時間=1 293.533，F(xiàn)組間=41.574，F(xiàn)交互=135.521，均P＜0.001；白細(xì)胞：F時間=2 843.035,F組間=55.498，F(xiàn)交互=232.027，均P＜0.001

FT(pmol/L)組別試驗組對照組t組別試驗組對照組t組別試驗組對照組t n F 178 170治療后2周30.27±19.47 48.07±19.31 7.950＊＊治療后1個月14.56±10.04 37.47±17.52 13.351＊＊治療后3個月9.63±8.56 10.86±7.25 1.847治療后6個月6.38±6.37 7.51±5.11 1.952 570.503＊＊358.135＊＊n F 178 170治療后2周64.83±21.34 82.45±24.22 11.298＊＊治療后1個月42.56±16.76 68.78±16.29 12.423＊＊治療后3個月32.44±7.24 38.46±6.15 1.036治療后6個月20.18±6.23 27.51±7.63 1.731 1 271.244＊＊1 031.095＊＊n F 178 1703治療前47.73±28.53 44.89±24.53 0.770 FT4(pmol/L)治療前82.76±32.43 76.35±37.51 1.170白細(xì)胞（×109/L）治療前3.26±0.63 3.45±0.45 0.453治療后2周3.99±0.45 3.49±0.51 0.911治療后1個月4.31±0.89 3.73±0.71 1.342治療后3個月4.82±0.76 4.08±0.89 1.411治療后6個月5.19±0.94 4.77±0.65 1.356 186.735＊＊149.475＊＊

[1]許澤清，賈曉娟，唐彩華.碳酸鋰聯(lián)合131I治療合并白細(xì)胞減少的嚴(yán)重Graves病近期療效觀察[J].實用醫(yī)技雜志，2012，19(7):689-690.

[2]王任飛，譚建，張桂芝，等.兩種131I治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥劑量估算方法比較[J].中華核醫(yī)學(xué)雜志,2010，30(4):279-280.

[3]譚維琴，崔芹，楊士軍，等.碳酸鋰在131I治療婦女Graves病伴WBC減少中的價值[J].中華現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012，22(28):65-68.

[4]馮雪鳳，許守林，陳載融.131I治療Graves病539例療效觀察[J].中華實用診斷與治療雜志，2013，27(2):171-172.

[5]Willegaignon J,Sapienza MT,Coura-Filho GB,et al.Graves’disease radioiodine-therapy:choosing target absorbed doses for therapy planning[J].Med Phys,2014,41(1):012503.doi:10.1118/ 1.4846056.

[6]潘偉，陳考章，華彩群．應(yīng)用碳酸鋰治療低甲狀腺攝131I率Graves病患者的臨床分析[J].中國癌癥防治雜志，2013，5(2)：162-163.

[7]毛亦佳，賈忠，馬建軍，等.碳酸鋰聯(lián)合131I治療Graves病療效觀察[J].蘭州大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2009，35(2):81-83.

[8]鄭飛波，柳炳吉，梁杰，等．131I結(jié)合碳酸鋰治療Graves病的臨床探討[J]．標(biāo)記免疫分析與臨床，2010，17(3)：148-150.

[9]P?azińska MT,Królicki L,B?k M.Lithium carbonate pre-treatment in131I therapy of hyperthyroidism[J].Nucl Med Rev Cent East Eur, 2011,14(1):3-8.

[10]劉國鋒，石光清，何建軍，等．碳酸鋰聯(lián)合131I治療Graves病68例臨床探討[J]．中南藥學(xué)，2009，7(9)：709-710.

[11]Akin F,Yaylali GF,Bastemir M.The use of lithium carbonate in the preparation for definitive therapy in hyperthyroid patient[J]. Med Princ Pract,2008,17(2):167-170.doi:10.1159/000112975.

[12]汪開明，青春，朱蕓芝.131I治療甲狀腺機能亢進(jìn)癥的近遠(yuǎn)期療效觀察及早晚發(fā)甲狀腺機能減退癥因素分析[J].中華實用診斷與治療雜志，2013，23(2):204-205.

（2013-11-05收稿 2014-04-17修回）

（本文編輯 李鵬）

Clinical Study of Lithium Carbonate Combined with131I for Treatment of Graves’Disease with Leucocytopenia

WEN Xiaoqin1，OUYANG Liang1，HU Jiankang2，LU Xiaoxiao3，ZHU Jingru2，GAO Haibo2
1 Department of Nuclear Medicine，2 Department of Thyroid，3 Department of Pharmacy,the Pingxiang People’s Hospital, Pingxiang 337000,China HU Jiankang,E-mail：13684895295@163.com

ObjectiveTo explore the efficacy and clinical value of131I combined with lithium carbonate in the treatment of Graves’disease with leucocytopenia.MethodsPatients(n=348)were randomly divided into two groups.Experimental group(n=178)were treated with131I plus lithium carbonate;Control group(n=170)were only treated with131I.Recovery rate,effective rate,thyroid131I uptake rate,the level of thyroid hormone(free triiodothyronine,FT3and free thyroxine, FT4）and peripheral blood leukocyte were analyzed retrospectively.ResultsThe recovery rate of the experimental group （87.6％）is significantly higher than that in the control group（71.8％）.But the effective rate of the experimental group （97.8％）is not significantly different to that in the control group（94.1％）.The131I 24 h uptake rate in the experimental group（69.75±6.79）is higher than that in the control group（44.27±3.27）after the treatment of lithium carbonate.The level of thyroid hormone(FT3,FT4)in the experimental group are significantly lower than that before treatment after 2 weeks,1 months.However,the levels of thyroid hormone(FT3,FT4)in the control group are higher than that before treatment after 2 weeks and began to decrease after 1 month.The treatment of experimental group contribute to the fast improvement of peripheral blood leukocyte level.The level of peripheral blood leukocyte was significantly higher than that before treatment after 3 months（P＜0.01）.ConclusionThe treatment of lithium carbonate combined with131I for Graves’disease with leukopenia is safe and effective.

Graves disease；leukopenia；lithium carbonate；iodine；triiodothyronine；thyroxine

R581.1

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.08.013

江西省萍鄉(xiāng)市科技技術(shù)立項課題（20121229）

1江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（郵編337000），2甲狀腺科，3藥劑科

△通訊作者 E-mail：13684895295@163.com