陳琳，謝蓉蓉，關(guān)麗，譚培漢，宋健

（廣東藥學(xué)院藥科學(xué)院，廣東 廣州 510006 ）

苯并-α-吡喃酮類生物活性物質(zhì)的合成

陳琳，謝蓉蓉，關(guān)麗，譚培漢，宋健

（廣東藥學(xué)院藥科學(xué)院，廣東 廣州 510006 ）

從簡單的原料2,3,4-三甲氧基苯甲醛出發(fā)，經(jīng)選擇性地去甲基化、Knoevenagel縮合關(guān)環(huán)、硝基還原及酰化等反應(yīng)，設(shè)計合成了3個未見文獻報道的3位酰氨基取代的苯并-α-吡喃酮類生物活性物質(zhì)。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR、IR分析確證。同時對合成過程中最關(guān)鍵的Knoevenagel縮合反應(yīng)條件進行了研究，降低了反應(yīng)溶劑的毒性并通過正交實驗優(yōu)化了合成工藝，確定較佳工藝條件為:以甲苯與環(huán)己烷（V甲苯∶V環(huán)己烷=7∶3）為溶劑，哌啶為催化劑，n(2-羥基-3,4-二甲氧基苯甲醛)∶n(硝基乙酸甲酯)∶n(催化劑)=1∶1.2∶0.20，反應(yīng)溫度98℃±2℃，反應(yīng)時間6 h，平均收率87.2%，高于文獻值。目標化合物是一種新的苯并- α -吡喃酮類物質(zhì)，具有潛在的抗癌活性，有望成為新的抗癌藥物。

2,3,4-三甲氧基苯甲醛；新型苯并-α-吡喃酮類；Knoevenagel反應(yīng)；設(shè)計；合成；藥物

苯并-α-吡喃酮亦稱香豆素，自然界分布極廣，具有較強的生理活性、藥理活性及生物活性并且藥理作用多樣，是天然產(chǎn)物中一類十分重要的化合物。根據(jù)環(huán)上取代基及其位置的不同，香豆素類可分為簡單香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素等[1]。研究發(fā)現(xiàn)，苯并α-吡喃酮類衍生物是一類具有抗癌、抗病毒、抗炎、抗氧化[2]、抗HIV[3]、抗心率失常、抗骨質(zhì)疏松、降壓、鎮(zhèn)痛、平喘等多種生物活性的物質(zhì)，其生物利用度高，不僅能直接抑制癌細胞，還可通過增強機體免疫力而產(chǎn)生抗癌作用，因而在臨床上有廣泛的應(yīng)用。一直以來被世界各國的藥物研究者所重視。目前對此類化合物的結(jié)構(gòu)改造和修飾己成為各國藥學(xué)工作者的一個重要的研究熱點[4]。通過大規(guī)模模擬合成及生物活性的篩選，可以尋找生物活性較強而毒副作用較小的苯并-α-吡喃酮類化合物，再通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，獲得高效低毒的藥物。

此外，苯并-α-吡喃酮類化合物普遍具有強熒光性并且光穩(wěn)定性好，光致發(fā)光量子效率高，經(jīng)常被用作激光染料、熒光增白劑、熒光探針和非線性光學(xué)材料。在生物學(xué)和材料科學(xué)領(lǐng)域有著重要的應(yīng)用，如利用熒光探針快速、準確檢測生物體及環(huán)境中的重大污染物己成為近年世界各國的研究熱點之一[5]，特別在生物蛋白研究領(lǐng)域中有著重要的應(yīng)用。

苯并-α-吡喃酮類物質(zhì)還具有特殊的香氣，可用作香煙、橡膠及塑料制品中的增香劑，也是合成香料、醫(yī)藥、農(nóng)藥及染料的重要中間體[6]。由于其多方面的特性，在各個研究領(lǐng)域中不斷被開發(fā)利用，并逐漸顯示出其巨大的應(yīng)用潛力。

尤其在醫(yī)藥領(lǐng)域，苯并-α-吡喃酮類物質(zhì)以其特有的治療效果及低毒副作用，已越來越引起藥物學(xué)家的關(guān)注，成為一類具有潛在藥理活性的先導(dǎo)物。

研究表明[7]，苯并-α-吡喃酮類化合物的功能很大程度上取決于苯并-α-吡喃酮環(huán)各位置上取代基的性質(zhì)，尤其是3-位上取代基的作用更為明顯，但有關(guān)3-位取代苯并-α-吡喃酮類化合物的研究較少。

2003年[8]，美國California大學(xué)海洋研究所從海洋菌基Trichoderma Virens的次級代謝產(chǎn)物中提取出來兩個天然物質(zhì)Trichodermamides A和B，其中Trichodermamides B對人的HCT-116癌細胞有較顯著的細胞毒性，IC50= 0.32 μg/mL。

研究發(fā)現(xiàn)，Trichodermamides的結(jié)構(gòu)由苯并-α-吡喃酮環(huán)和嗪環(huán)兩個結(jié)構(gòu)片段通過酰胺鍵相連，如圖1所示。

通過結(jié)構(gòu)分析，將Trichodermamides B的結(jié)構(gòu)簡化，保留了母核苯并-α-吡喃酮環(huán)，以簡單的2,3,4-三甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)過簡單高效的4步反應(yīng)，設(shè)計合成了3個新的苯并-α-吡喃酮類衍生物，以期尋找新的具有潛在抗癌活性的先導(dǎo)物，為構(gòu)效關(guān)系的研究奠定基礎(chǔ)。同時，對合成中的關(guān)鍵反應(yīng)Knoevenagel的反應(yīng)條件進行優(yōu)化。對于尋找安全、高效的抗腫瘤先導(dǎo)化合物具有重要的意義。

圖1 Trichodermamides B的結(jié)構(gòu)式

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-4數(shù)顯顯微熔點測定儀（北京市泰克儀器有限公司，溫度計未經(jīng)校正）；RE-2000旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；SHZ-D（Ⅲ）循環(huán)水式真空泵（河南鞏義市英峪予華儀器廠）；500MHz 全數(shù)字化超導(dǎo)核磁共振譜儀（瑞士Bruker 公司）；EQUINOX55傅里葉變換紅外光譜儀（德國Bruker公司）。

2,3,4-三甲氧基苯甲醛，純度 ≥98%，上海市上峰化工有限公司；α-萘乙酸，純度≥98%，中國曹楊第二中學(xué)化工廠(上海)；α-萘甲酸，純度≥98%，上海澗捷化學(xué)試劑有限公司；3-吲哚乙酸 ，純度≥98.5%，天津博迪化工股份有限公司；鈀碳加氫催化劑（Pd/C），Pd含量≥10%，上海澗捷化學(xué)試劑有限公司；N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC），含量≥95%，上海澗捷化學(xué)試劑有限公司。

柱層析和薄層層析用硅膠為青島海洋化工廠產(chǎn)品。其余試劑均為國產(chǎn)分析純。

1.2 合成路線

采用簡單易得的2,3,4-三甲氧基苯甲醛1為起始原料，先在無水三氯化鋁的催化下，選擇性去甲基，再通過Knoevenagel反應(yīng)縮合關(guān)環(huán)，得到關(guān)鍵中間體3-硝基-7,8-二甲氧基苯并-α-吡喃酮3，然后在鈀碳催化下將硝基還原成氨基，最后將氨基與不同類型的有機酸在DCC的作用下酰化成目標化合物——3個新型苯并-α-吡喃酮類衍生物，其合成路線見圖2。

1.3 制備方法

1.3.1 硝基乙酸甲酯的制備

將16.00g（0.40mol）氫氧化鈉溶于18mL水中，攪拌下加入5.70g（0.09mol）硝基甲烷。加完后，在(160±2)℃下加熱回流45min 。反應(yīng)液冷后，析出白色固體，抽濾，真空干燥后得硝基乙酸二鈉鹽。

將5.99g（0.04mol）“上述”二鈉鹽溶于39.8mL甲醇中，冷至(-15±3)℃，劇烈攪拌下滴加9.90g（0.10mol）濃硫酸，并控制反應(yīng)溫度為(-15±3)℃，滴加完畢，室溫下攪拌5h后，抽濾，濾液濃縮。再以15.5mL乙酸乙酯溶解，水洗后，無水硫酸鈉干燥。蒸餾，得硝基乙酸甲酯淺黃色液體3.00g，產(chǎn)率76.22%。

圖2 苯并-α-吡喃酮類衍生物的合成路線

1.3.2 2-羥基-3,4-二甲氧基苯甲醛2的制備

在三頸瓶中，將6.00g（0.03mol） 2,3,4-三甲氧基苯甲醛溶于45mL甲苯中，攪拌下加入4.08g（0.03mol）三氯化鋁，于(80±2)℃下加熱反應(yīng)4h后，冷至室溫。隨后向反應(yīng)瓶內(nèi)加入45mL冷HCl（5mol/L），分出有機相，水相用CH2Cl2萃取，合并有機相，分別用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉干燥過夜。抽濾并將濾液濃縮，冷后析出黃色固體5.58g。乙酸乙酯重結(jié)晶，得到淺黃色針狀晶體2.70g，產(chǎn)率40.30%，熔點70～72℃（文獻[9]值71～72℃）。

1.3.3 3-硝基-7,8-二甲氧基苯并-α-吡喃酮3的制備

在84mL甲苯和36mL環(huán)己烷的混合溶劑中溶解2.25g（0.013mol）化合物2，再向其中加入1.86g（0.016mol）硝基乙酸甲酯和0.25mL哌啶。于(98±2)℃，加熱回流6h，分水器除水約0.2mL。將反應(yīng)液冷至0℃，得棕色沉淀，抽濾后將其溶于85mL DMF中并冷卻到0℃，再次抽濾以除去不溶物。

向濾液中加入冰水，抽濾收集黃色沉淀，冰水洗滌，真空干燥，得2.70g黃色粉末，熔點202～205℃（文獻[10]值199～200℃），產(chǎn)率87.24%。

1.3.4 3-氨基-7,8-二甲氧基苯并-α-吡喃酮4的制備

在40mL95%乙醇中分別加入3.04g（0.014mol）化合物3和2.24g Pd/C，攪拌使之混合均勻，再向其中加入8mL環(huán)己烯，室溫下繼續(xù)攪拌，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全后，抽濾反應(yīng)液，乙酸乙酯洗滌濾渣。濾液濃縮后，真空干燥，得棕色固體。柱層析純化后得到2.24g黃色固體，熔點180～183℃（文獻[11]值177～180℃），產(chǎn)率83.50%。

1.3.5 3-氨基-7,8-二甲氧基苯并-α-吡喃酮衍生物（5a～5c）的制備

5a：將0.19g（1mmol）α-萘乙酸及0.20g（0.90mmol）化合物4溶于15mL二氯甲烷中，加入0.22g DCC，室溫下攪拌，直至薄層層析（TLC）監(jiān)控反應(yīng)完全。抽濾，減壓濃縮濾出液，柱層析分離純化，得0.15g類白色固體，產(chǎn)率42.96%，熔點189～191℃。

5b：照上法合成，得0.13g白色固體，收率38.52%，熔點 182～183℃。

5c：同上法合成，得0.11g類白色固體，收率32.35%，熔點240～242℃。

2 結(jié)果與討論

2.1 3-氨基-7,8-二甲氧基苯并-α-吡喃酮衍生物的結(jié)構(gòu)表征

2.1.1 3-(α-萘乙酰氨基)-7,8-二甲氧基苯并-α-吡喃酮（5a）的結(jié)構(gòu)表征

1H NMR （500MHz，CDCl3/TMS）δ/×10-6J/Hz：8.61（s，1H，—NH—），8.02（d，J = 8.0 ，H-8'），7.90～7.87（m，2H，H-5' ；H-4'），7.58～7.50 （m，4H，H-7'；H-6'； H-3'；H-2'）， 7.26（s，1H，C-4），7.14（d，J = 8.5，H-5），6.87（d，1H，J = 8.5 ，H-6），4.21（s，2H，H-9'），3.93（s，3H，—OCH3-9），3.92（s，3H，—OCH3-10） 。

13

C NMR （125MHz，CDCl3/TMS） δ/×10-6：171.6（C-11），160.1（C-2），155.4（C-7），145.4（C-8），137.4（C-1a），135.5（C-3），133.4（C-4a'），131.4（C-1a'），130.4（C-5'），130.3（C-3'），129.7（C-1'），128.3（C-4'），127.2（C-7'），125.5（C-6'），124.9（C-2'），123.9（C-8'），122.9（C-5），115.8（C-4），115.6（C-4a），110.8（C-6），62.9（C-9），57.8（C-10），44.2（C-9'）。

IR（KBr）σ /cm-1：3356、3316（s，—CONH），2929、2850（m，C—H），1707、1672（s，C=O），1625（s，C=C），1602、1570 、1523、1462 （s，苯環(huán)骨架），1286、1109（s，C—O—C）。

2.1.2 3-(α-萘甲酰氨基)-7,8-二甲氧基苯并-α-吡喃酮（5b）的結(jié)構(gòu)表征1

H NMR （500MHz，CDCl3/TMS）δ/×10-6J/Hz：9.35（t，1H，C-8'），8.58（s，1H，—NH—），8.23（t，1H，H-4'），7.98～7.92 （m，2H，H-2'；H-5'），7.86-7.77（m，3H，H-7'；H-6'；H-3'）， 7.23（s，1H，H-4），7.03（d，1H，J=8.5，H-5），6.73（d，1H，J=8.5，H-6），4.01（s，3H，—OCH3-9），3.93（s，3H，—OCH3-10）。13

C NMR （125MHz，CDCl3/TMS） δ/×10-6：168.8（C-11），163.6（C-2），153.2（C-7），150.3（C-8），146.8（C-1a），140.7（C-3），138.6（C-4'），137.5（C-7'），136.2（C-1'），135.9（C-4a'），134.9（C-5'），133.6（C-1a'），132.6（C-2'）， 130.3（C-6'），129.9（C-3'），122.2（C-5），121.3（C-8'），117.7（C-4），116.0（C-4a）， 113.8（C-6）， 63.1（C-9），57.9（C-10）。

IR（KBr）σ/cm-1：3355、3318（s，—CONH），2929、2852（m，C—H），1710、1670（s，C=O），1626（s，C=C），1603、1573、1528、1482 （s，苯環(huán)骨架），1288、1107（s，C—O—C）。

2.1.3 3-(3-吲哚乙酰氨基)-7,8-二甲氧基苯并-α-吡喃酮（5c）的結(jié)構(gòu)表征1

H NMR （500MHz，CDCl3/TMS）δ/×10-6J/Hz：9.20（s，1H，—NH—吲哚），8.71（s，1H，—NH—酰胺），7.83 （d，1H，J=8.5，H-5），7.81（d，1H， J=8.0，H-4'），7.76（d，1H，J=8.0，H-7'），7.47 （t，1H，H-6'），7.39 （t，1H，H-5'），7.22 （s，1H，H-4），7.21 （d，1H，J=9.0，H-2'），6.93 （d，1H，J=8.5，H-6）， 4.00 （s，3H，—OCH3-9），3.95 （s，3H，—OCH3-10），3.77 （s，2H，H-8'）。13

C NMR （125MHz，CDCl3/TMS） δ/×10-6： 169.5（C-11），159.6（C-2），155.3（C-7），155.0（C-8），145.4（C-1a），137.8（C-3），137.4（C-1a'），128.3（C-3a'）， 125.3（C-2'），125.0（C-5'），124.2（C-6'），123.9（C-5），121.3（C-4'），117.2（C-4a），117.8（C-4），113.2（C-6），110.8（C-7'），109.6（C-3'），62.9（C-9），57.8（C-10）， 36.2（C-8'）。

IR（KBr）σ /cm-1：3403、3327（s，—CONH），2929、2851（s，C—H），1717、1664（s，C=O），1626（vs，C=C），1607、1575 、1536、1460 （s，苯環(huán)骨架），1284、1108（s，C—O—C）。

2.2 3-硝基-7,8-二甲氧基苯并-α-吡喃酮3制備條件優(yōu)化

選擇Knoevenagel縮合反應(yīng)來構(gòu)筑苯并-α-吡喃酮骨架，在哌啶催化下，2-羥基-3,4-二甲氧基苯甲醛上的羰基與硝基乙酸甲酯上的活潑亞甲基縮合，脫去一分子水，得到3-硝基苯并-α-吡喃酮3。為了使反應(yīng)更趨于完全，通常采取除水措施。

2.1.1 帶水劑考察

[10]以苯作溶劑兼帶水，但考慮到毒性及可操作性，曾嘗試以甲苯取代苯作為溶劑，結(jié)果因甲苯與水的共沸混合物沸點較高，帶水效果不理想。經(jīng)實驗考察，選擇甲苯與環(huán)己烷組成混合溶劑除水，因環(huán)己烷在68.9℃與水共沸，可提高除水效果。

其他條件相同時，通過實驗考察甲苯與環(huán)己烷的配比，結(jié)果見表1。

實驗結(jié)果表明，隨環(huán)己烷體積的增加，收率上升，但超過一定體積時，會使反應(yīng)物的溶解性下降，影響收率，以兩者體積比為7∶3時，帶水效果最好。

2.1.2 較佳合成工藝考察

經(jīng)單因素實驗考察，發(fā)現(xiàn)影響反應(yīng)的主要因素有：反應(yīng)原料物質(zhì)的量之比（A）、反應(yīng)溫度（B）、反應(yīng)時間（C）、催化劑用量（D），故以3-硝基-7,8-二甲氧基苯并-α-吡喃酮的收率為指標，設(shè)計四因素三水平正交實驗，綜合考察該反應(yīng)的較佳反應(yīng)條件。因素與水平的選擇見表2。實驗結(jié)果與分析見表3。

表1 混合溶劑中甲苯與環(huán)己烷體積比的考察實驗

表2 正交試驗L9(34)的因素和水平

表3 正交實驗L9(34)的結(jié)果分析

由表3的數(shù)據(jù)可知，各因素對反應(yīng)的影響程度由大到小依次為B＞D＞A＞C，即，影響最大的是反應(yīng)溫度，其次分別為催化劑用量、反應(yīng)原料物質(zhì)的量之比及反應(yīng)時間。較佳合成條件為：B2D2A2C1，即n(2-羥基-3,4-二甲氧基苯甲醛)∶n(硝基乙酸甲酯)∶n(催化劑)=1∶1.2∶0.20，反應(yīng)溫度(98±2)℃，反應(yīng)時間6h。在該條件下重復(fù)實驗3 次，產(chǎn)品收率分別為86.90%、87.31%和87.52%，平均收率87.24%。高于文獻值（84%）。

2.2.3 3-氨基-7,8-二甲氧基苯并-α-吡喃酮衍生物（5a～5c）的制備

?；磻?yīng)以TLC監(jiān)控反應(yīng)，柱層析分離提純產(chǎn)物。該反應(yīng)收率均不太理想，這是因為氨基與芳環(huán)共軛時，親核性下降，一般較難與羧酸偶聯(lián)，這也與文獻 [11] 報道的相吻合。曾采取加入少量的助催化劑與DCC一起脫水以及提高反應(yīng)溫度等措施，但效果均不太理想。有待于今后進一步的研究。

3 結(jié) 論

天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾和改造是發(fā)現(xiàn)新藥的重要手段和途徑。苯并-α-吡喃酮類化合物在新藥開發(fā)中具有很高的實用價值，是一個很有發(fā)展前景的研究領(lǐng)域。

（1）首次成功合成了3個未見文獻報道的新型苯并-α-吡喃酮類化合物。合成路線設(shè)計合理可靠。通過4步反應(yīng)，簡便、高效地制得目標化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR、IR分析確證。目標化合物是一類具有潛在抗腫瘤活性的物質(zhì)，可為抗腫瘤藥物的篩選提供先導(dǎo)化合物，有進一步研究的價值。

（2）Knoevenagel縮合關(guān)環(huán)反應(yīng)的較佳工藝條件為：n(2-羥基-3,4-二甲氧基苯甲醛)∶n(硝基乙酸甲酯)∶n(催化劑)=1∶1.2∶0.20，反應(yīng)溫度(98±2)℃，反應(yīng)時間6h。按此條件進行重復(fù)實驗，平均收率高于文獻值。與文獻方法相比，此法具有易于操作，后處理方便，節(jié)約能源，收率較高，溶劑毒副作用少等優(yōu)點。

參 考 文 獻

[1] 王華，魯小梅，姚虎，等. 香豆素及其衍生物的應(yīng)用研究進展[J].化工時刊，2009，23（8）：40-43.

[2] 楊國玉，王彩霞，黃立挺，等.新型香豆素類衍生物的合成及其抗菌活性[J].合成化學(xué)，2011，19（3），337-340.

[3] Zhou P，Takatshi Y，Duan H Q，et al.Coumarins and bicoumarin from ferula sumbul：Anti-HIVactivity and inhibition of cytokine relea[J]．Phytochemistry，2000，53（ 6） ：689-697．

[4] 肖川香豆素和嘌呤核苷類化合物的合成及其生物活性的研究[D].吉林：吉林大學(xué)，2012.

[5] 姜振舉. 香豆素衍生物的合成、光學(xué)性質(zhì)及其作為金屬離子熒光探針的應(yīng)用研究[D]. 濟南：山東大學(xué)，2012.

[6] 孫麗，胡云楚，唐智勇，等. 香豆素的合成、 應(yīng)用及其理論研究[J]. 應(yīng)用化工，2010，39（2）：264-269.

[7] 王瀟，韓相恩. 3-氨基香豆素合成方法的最新研究進展[J]. 化工中間體，2011（6）：25-27.

[8] Garo E，Starks C M，Jensen P R，et al. Trichodermamides A and B，cytotoxic modified dipeptides from the marine-derived fungus Trichoderma virens[J].The Journal of Natural Products，2003，66（3）：423-426.

[9] Reichstein T，Oppenauer R，Grüssner A，et al. Synthesen von Cumaron-2-carbons?uren und von Oxy-cumaronen[J].Helvetica Chimica Acta，1935，18（1）：816-830.

[10] Wan X，Joullie M M. Enantioselective total syntheses of trichodermamides A and B[J].J. Am. Chem. Soc.，2008，130（51）：17236-17237．

[11] James R. Donald，Michael G. Edwards Tandem oxime formation—epoxide ring opening sequences for the preparation of oxazines related to the trichodermamides[J].Tetrahedron Letters2007，48 ：5201-5204 .

[12] 程能林. 溶劑手冊[M]. 第4版，北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2008.

Synthesis of some biologically active coumarins

CHEN Lin，XIE Rongrong，GUAN Li，TAN Peihan，SONG Jian
（School of Pharmacy，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，Guangdong，China）

Three novel derivatives of 2H-1-benzopyran-2-one were designed and synthesized from 2,3,4-trimethoxybenzaldehyde by methoxy reduction，Knoevenagel，nitro reduction and acylation reaction. Its structure was confirmed by1H-NMR，13C-NMR，IR analysis. Experiments based upon orthogonal design with four factors and three levels were carried out for the optimization of Knoevenagel reaction condition. The experimental results show that the optimal condition is found as follows:using toluene and cyclohexane[V(toluene)∶V(cyclohexane)=7∶3] as solvent and piperidine as catalyst，n(2-hydroxy-3,4 dimethoxybenzaldehyde)∶n(methyl nitroacetate)∶n(catalyst) =1∶1.2∶0.20，the reaction temperature of 98℃±2℃ and reaction time of 6h. Under this optimal condition，the average yield can reach 87.2%，higher than the values in literature. Target compounds are novel coumarin derivatives，with potential anticancer activity.

2,3,4-trimethoxybenzaldehyde；novel derivatives of 2H-1-benzopyran-2-one；Knoevenagel reaction；design；synthesis；pharmaceuticals

O 626.3

A

1000-6613（2014）08-2160-05

10.3969/j.issn.1000-6613.2014.08.037

2014-04-08；修改稿日期：2014-04-28。

廣東省科技計劃項目（2010B060900084，2012B061700040）。

陳琳（1960—），女，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向為藥物合成與工藝研究。E-mail chenlin128@126.com。聯(lián)系人：宋健，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師。