陳志剛黃超源綜述 連 芳 趙蔭農(nóng) 鄔國(guó)斌 審校

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科；△廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院

綜述

抗病毒治療與病毒相關(guān)性肝細(xì)胞癌

陳志剛△黃超源△綜述 連 芳 趙蔭農(nóng) 鄔國(guó)斌 審校

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科；△廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院

隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，使肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的治療得到較快發(fā)展，患者的總生存期和無(wú)瘤生存期明顯延長(zhǎng)，但復(fù)發(fā)率仍然較高。慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染被認(rèn)為與HCC發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)的關(guān)系密切，可能參與第二次致癌過程。目前抗病毒治療在HCC的治療中已取得一些進(jìn)展，本文就此作一綜述。

肝腫瘤；肝細(xì)胞癌；抗病毒治療；乙型肝炎病毒；丙型肝炎病毒

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝臟惡性腫瘤的一種常見的形式，大多數(shù)HCC與乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染有關(guān)。歐美、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家，約60%的HCC的發(fā)生與HCV感染相關(guān)，20%與HBV相關(guān)；亞洲及非洲，60%與HBV相關(guān)，20%與HCV相關(guān)［1］。HCC的治療方法有手術(shù)、肝移植和放化療等，這些療法可在一定程度上延長(zhǎng)患者的生存期，但預(yù)后不盡人意，尤其是病毒相關(guān)性HCC的治療，其過程往往會(huì)出現(xiàn)病毒的激活。而大量出現(xiàn)的病毒可能引起二次致癌，加快術(shù)后復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響預(yù)后。為抑制術(shù)后的病毒復(fù)制，抗病毒治療尤為必要。目前不少研究者已對(duì)抗病毒治療的時(shí)機(jī)、持續(xù)時(shí)間、與抗癌治療結(jié)合等進(jìn)行了探索，現(xiàn)綜述如下。

1 肝炎病毒誘發(fā)HCC的機(jī)制

HBV/HCV感染與HCC的發(fā)生有高度相關(guān)性，但其確切致病機(jī)制仍然不明確。慢性感染能引發(fā)復(fù)雜、多層次的癌變過程，包括持續(xù)性炎癥、肝細(xì)胞炎性增生、纖維化、肝硬化和肝組織結(jié)構(gòu)異常等，最終導(dǎo)致HCC發(fā)生［1］。

病毒基因在病毒相關(guān)性HCC的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色。病毒基因組通過與宿主細(xì)胞基因組發(fā)生整合后，通過一系列通道影響相關(guān)基因的調(diào)控轉(zhuǎn)錄機(jī)制，從而引發(fā)肝細(xì)胞的癌變。在HBV致癌過程中，乙型肝炎病毒x蛋白（HBx）扮演關(guān)鍵的角色，其致癌過程涉及β-catenin/TIMP3、miR-148a/PTEN/PI3K-AKT-mTOP、miR-602/RASSF1A、TFIIH/p53等多通道、多步驟的發(fā)展過程［1］。如圖1。

HCV通過HCV蛋白誘導(dǎo)HCC的發(fā)生，其致癌過程同樣涉及多種通道，包括miR-141/DLC1、DNMT/ATM、miR-152/DNMT1和miR-122等。如圖2。

在肝細(xì)胞與HBV/HCV相關(guān)蛋白持續(xù)對(duì)抗中，細(xì)胞凋亡是關(guān)鍵因素。病毒將引發(fā)細(xì)胞凋亡變?yōu)椴《咀陨砩娴囊环N策略，這個(gè)變化也導(dǎo)致HCC的發(fā)生［2］。

圖1 HBx的致癌過程

圖2 HCV蛋白的致癌過程

2 抗病毒療法在HCC治療中的重要性

大部分HCC患者存在活躍的病毒復(fù)制活動(dòng)，易造成肝臟損傷，引起肝纖維化，導(dǎo)致肝功能失代償發(fā)生，因此抗病毒治療尤其重要。

2.1 抗病毒療法預(yù)防HCC的發(fā)生

HBV/HCV慢性感染可促進(jìn)HCC的發(fā)生，故應(yīng)積極采取相應(yīng)的干預(yù)措施。HBV感染者，若不進(jìn)行任何干預(yù)，可能發(fā)展為肝硬化，進(jìn)而發(fā)展為HCC。有研究者［3］通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，干擾素與核苷類似物可減少HBV感染者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)，干擾素治療組較對(duì)照組HCC的發(fā)生率減少34%（RR=0.66，95%CI：0.48～0.89），核苷類似物治療組較對(duì)照組發(fā)生率減少78%（RR=0.22，95%CI：0.10～0.50）。Shen等［4］通過Meta分析比較進(jìn)行與未進(jìn)行抗病毒治療患者HCC的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)前者的3年和5年癌變發(fā)生率均明顯較后者低。提示對(duì)已感染病毒的患者抗病毒治療是預(yù)防HCC發(fā)生的重要措施。有報(bào)道［5］患有肝硬化的HCV感染者，對(duì)抗病毒藥物持續(xù)的病毒應(yīng)答者發(fā)展為肝細(xì)胞癌的概率明顯低于無(wú)病毒學(xué)反應(yīng)的患者（1.5%vs6.2%），其并發(fā)晚期肝臟疾病的患者亦類似（4.2%vs17.8%）。認(rèn)為持續(xù)的病毒應(yīng)答與肝癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，降低癌變率需更高的持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答。

2.2 抗病毒療法在外科手術(shù)治療中的作用

早期HCC的首選治療方法是手術(shù)切除，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，病毒是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的重要因素之一。Cescon等［6］比較了感染HBV未感染HCV組、感染HCV未感染HBV組、未感染HBV和HCV組的HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況，結(jié)果感染HBV未感染HCV組的5年無(wú)瘤生存期明顯較另兩組低（9%vs38%、34%）。認(rèn)為HBV在HCC術(shù)后復(fù)發(fā)中扮演重要角色，但HCV的作用不明顯。然而有研究卻得出與此相反的結(jié)論，即HCV感染型的HCC患者較HBV感染型切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)率更高［7］。分析可能為研究對(duì)象地域不同，基因易感性存在差別所致，但無(wú)論何種結(jié)果，均顯示抗病毒治療在預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的重要性。有研究［8］發(fā)現(xiàn)肝切除術(shù)能激活HBV的復(fù)制，尤其是未接受抗病毒治療的患者。而術(shù)后抗病毒治療既能降低HCC的復(fù)發(fā)率［9］，又可提高患者總體生存率［10］和無(wú)瘤生存期［11］。此外，手術(shù)前的病毒載量也會(huì)影響預(yù)后，患者術(shù)前HBV病毒載量高（HBV DNA≥10 000 copies/ml），其總體生存率和無(wú)瘤生存期均明顯較病毒載量低者降低［12］。提示手術(shù)治療后，為抑制病毒復(fù)制，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療，其對(duì)HCC患者的預(yù)后有重要的意義。

在肝移植方面，抗病毒治療也顯示有一定作用。肝移植術(shù)后的乙肝病毒再感染是普遍存在的問題，若不采取預(yù)防措施，將會(huì)增加HCC的復(fù)發(fā)率。有研究［13］報(bào)道，肝移植術(shù)后，HBV再感染者的HCC復(fù)發(fā)率較無(wú)HBV感染者高3.6倍。而移植術(shù)前應(yīng)用免疫球蛋白治療，術(shù)后HBV再感染率大為降低［14］。但免疫球蛋白毒副反應(yīng)大，價(jià)格較高，目前在臨床上應(yīng)用不多。有研究提出拉米夫定聯(lián)合免疫球蛋白治療可獲得更好的效果［15］。

2.3 抗病毒療法在放化療中的應(yīng)用

系統(tǒng)化療是不能手術(shù)的HCC患者可選的治療手段之一，但有病毒感染史的患者，體內(nèi)殘存的肝炎病毒可導(dǎo)致預(yù)后不佳。Yeo等［16］報(bào)道病毒相關(guān)性HCC患者接受化療后會(huì)出現(xiàn)病毒激活，病毒滴度呈數(shù)十倍甚至上千倍增長(zhǎng)，引發(fā)急性肝炎，加重肝損傷，影響預(yù)后。化療前，高病毒載量可導(dǎo)致重型肝炎的發(fā)生，降低患者生存率［17］。此外，病毒感染還可能與癌細(xì)胞的耐藥相關(guān)。Liu等［18］報(bào)道HBV病毒中X基因能通過NF-κB通道增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)5-FU和阿霉素的耐藥性，HBV的pre-S2基因突變體則能通過誘導(dǎo)bcl-2基因的表達(dá)促使Huh-7細(xì)胞產(chǎn)生對(duì)5-FU的耐藥性［19］。有研究［20］對(duì)放療術(shù)后患者用拉米夫定抗病毒治療，對(duì)照組未進(jìn)行抗病毒治療。結(jié)果試驗(yàn)組的病毒激活率明顯小于對(duì)照組（2.3%vs21.8%，P＜0.05）。提示抗病毒治療在放化療中具有預(yù)防病毒激活、保護(hù)肝功能、增加抗癌藥物的療效和延長(zhǎng)患者生存期等重要作用，認(rèn)為病毒相關(guān)性HCC患者進(jìn)行放化療時(shí)，應(yīng)積極進(jìn)行抗病毒治療。

3 抗病毒藥物的應(yīng)用

HBV治療指南指出，抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)以丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平、HBV-DNA量和組織學(xué)三方面進(jìn)行評(píng)估。最近研究提示利用HBV前核心區(qū)和基礎(chǔ)核心區(qū)基因突變進(jìn)行評(píng)估值得注意［21］。血小板＜130 000個(gè)/mm3和白蛋白＜3.5 g/dl被認(rèn)為是抗病毒治療的相對(duì)禁忌證［22］。

根除肝臟的HBV是病毒治療的最終目標(biāo)，但就目前而言病毒抑制才是更現(xiàn)實(shí)的治療目標(biāo)。病毒抑制是用一系列藥物，包括傳統(tǒng)的干擾素、聚乙二醇干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替諾福韋等，減少HBV DNA拷貝量從而減輕病毒載量。進(jìn)行抗病毒治療時(shí)，定期檢測(cè)患者HBV DNA拷貝量是檢測(cè)HBV感染狀態(tài)或確定抗病毒藥物是否有效的理想方法。值得注意的是，盡管按照抗病毒藥物指南使用恩替卡韋仍能造成患者肝組織的損傷［23］。

目前全世界治療慢性HCV的方法基本相同，即用聚乙二醇干擾素加利巴韋林療法［24］?；騃型HCV慢性感染用三聯(lián)療法，即加入博賽潑維等蛋白酶抑制劑直接抗病毒治療。非基因I型患者和特殊的患者，如聯(lián)合HIV-HCV感染者和肝移植者，其治療方案的選擇仍未確定［25］。目前直接以病毒必需的功能蛋白為靶點(diǎn)、抑制HCV必需的蛋白酶活性的抗HCV藥物仍在研發(fā)和測(cè)試中［26］，其中博賽潑維已在臨床應(yīng)用。初治患者、使用其他療法失敗以及由于干擾素的毒副反應(yīng)而自行停止治療的患者，聯(lián)合應(yīng)用蛋白酶抑制劑博賽潑維的三聯(lián)療法能提高抗HCV病毒50%～80%的療效和患者治愈的概率［27］。隨著HCV直接抗病毒療法的廣泛應(yīng)用，耐藥性病毒的產(chǎn)生有待解決。

RNA干擾是另一個(gè)有希望的抗病毒感染新方法。微小RNA是生理性非編碼RNA，能通RNA干擾機(jī)制控制基因的表達(dá)，在HBV/HCV感染過程中起關(guān)鍵性作用［28］。在乙型肝炎發(fā)展為肝硬化最終到HCC的發(fā)展過程中，細(xì)胞內(nèi)微小RNA的模式也會(huì)隨之變化。雖然HBV是DNA型病毒，HCV是RNA型病毒，但是微小RNA能控制RNA和DNA的復(fù)制［29］，因此研究一種對(duì)HBV和HCV都有效的藥物值得期待。

4 小結(jié)

HBV/HCV的流行在世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)多樣化的趨勢(shì)，與HCC的發(fā)病率呈平行發(fā)展態(tài)勢(shì)。當(dāng)前，HCV慢性感染顯示出增長(zhǎng)趨勢(shì)，將來可能取代HBV感染成病毒性肝臟疾病包括病毒相關(guān)性HCC的主要病因。病毒慢性感染是從肝硬化發(fā)展為HCC獨(dú)立的誘發(fā)因素，也是HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的主要誘因?？共《局委熆蓽p少HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，可通過抑制病毒激活保護(hù)肝功能，為二次治療提供肝功能儲(chǔ)備，延長(zhǎng)生存期。目前，病毒抑制仍是控制HCC患者病毒感染理想的治療目標(biāo)，HBV/HCV的感染已經(jīng)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法和可供選擇的商業(yè)化藥物。然而，由藥物所導(dǎo)致的肝損傷等毒副反應(yīng)及病毒對(duì)相關(guān)藥物產(chǎn)生的耐藥性限制了一些藥物的使用，阻礙抗病毒治療。期待將來研發(fā)更多療效好、毒副反應(yīng)小的抗病毒藥物，與抗癌治療結(jié)合，更好地預(yù)防及控制HCC。

［1］ Arzumanyan A，Reis HM，F(xiàn)eitelson MA.Pathogenic mechanisms in HBV-and HCV-associated hepatocellular carcinoma［J］.Nat Rev Cancer，2013，13（2）：123-135.

［2］ Rapicetta M，F(xiàn)errari C，Levrero M.Viral determinants and host immune responses in the pathogenesis of HBV infection［J］.J Med Virol，2002，67（3）：454-457.

［3］ Sung JJ，Tsoi KK，Wong VW，et al.Meta-analysis：Treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma［J］. Aliment Pharmacol Ther，2008，28（9）：1067-1077.

［4］ Shen YC，Hsu C，Cheng CC，et al.A critical evaluation of the preventive effect of antiviral therapy on the development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C or B：a novel approach by using meta-regression［J］.Oncology，2012，82（5）：275-289.

［5］ Morgan RL，Baack B，Smith BD，et al.Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma：a metaanalysis of observational studies［J］.Ann Intern Med，2013，158（5 Pt 1）：329-337.

［6］ Cescon M，Cucchetti A，Grazi GL，et al.Role of hepatitis B virus infection in the prognosis after hepatectomy for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis：a Western dual-center experience［J］. Arch Surg，2009，144（10）：906-913.

［7］ Sasaki Y，Yamada T，Tanaka H，et al.Risk of recurrence in a longterm follow-up after surgery in 417 patients with hepatitis B-or hepatitis C-related hepatocellular carcinoma［J］.Ann Surg，2006，244（5）：771-780.

［8］ Huang L，Li J，Lau WY，et al.Perioperative reactivation of hepatitis B virus replication in patients undergoing partial hepatectomy for hepatocellular carcinoma［J］.J Gastroenterol Hepatol，2012，27（1）：158-164.

［9］ Wu CY，Chen YJ，Ho HJ，et al.Association between nucleoside analogues and risk of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma recurrence following liver resection［J］.JAMA，2012，308（18）：1906-1914.

［10］Ke Y，Ma L，You XM，et al.Antiviral therapy for hepatitis B virusrelated hepatocellular carcinoma after radical hepatectomy［J］.Cancer Biol Med，2013，10（3）：158-164.

［11］Chan AC，Chok KS，Yuen WK，et al.Impact of antiviral therapy on the survival of patients after major hepatectomy for hepatitis B virusrelated hepatocellular carcinoma［J］.Arch Surg，2011，146（6）：675-681.

［12］Yang T，Lu JH，Zhai J，et al.High viral load is associated with poor overall and recurrence-free survival of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after curative resection：a prospective cohort study［J］.Eur J Surg Oncol，2012，38（8）：683-691.

［13］Campsen J，Zimmerman M，Trotter J，et al.Liver transplantation for hepatitis B liver disease and concomitant hepatocellular carcinoma in the United States With hepatitis B immunoglobulin and nucleoside/nucleotide analogues［J］.Liver Transplantation，2013，19（9）：1020-1029.

［14］Yoshida H，Kato T，Levi DM，et al.Lamivudine monoprophylaxis for liver transplant recipients with non-replicating hepatitis B virus infection［J］.Clinical Transplantation，2007，21（2）：166-171.

［15］ Rao W，Wu X，Xiu D.Lamivudine or lamivudine combined with hepatitis B immunoglobulin in prophylaxis of hepatitis B recurrence after liver transplantation：a meta-analysis［J］.Transplant International，2009，22（4）：387-394.

［16］ Yeo W，Lam KC，Zee B，et al.Hepatitis B reactivation in patients with hepatocellular carcinoma undergoing systemic chemotherapy［J］. Annals of Oncology，2004，15（11）：1661-1666.

［17］Yeo W，Mo FK，Chan SL，et al.Hepatitis B viral load predicts survival of HCC patients undergoing systemic chemotherapy［J］.Hepatology，2007，45（6）：1382-1389.

［18］Liu Y，Lou G，Wu W，et al.Involvement of the NF-kappaB pathway in multidrug resistance induced by HBx in a hepatoma cell line［J］. Journal of Viral Hepatitis，2011，18（10）：e439-446.

［19］Hung JH，Teng YN，Wang LH，et al.Induction of bcl-2 expression by hepatitis B virus pre-S2 mutant large surface protein resistance to 5-fluorouracil treatment in Huh-7 cells［J］.PloS One，2011，6（12）：e28977.

［20］Kim JH，Park JW，Kim TH，et al.Hepatitis B virus reactivation after three-dimensional conformal radiotherapy in patients with hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，69（3）：813-819.

［21］ Baha W，Ennaji MM，Lazar F，et al.HBV genotypes prevalence，precore and basal core mutants in Morocco［J］.Infect Genet Evol，2012，12（6）：1157-1162.

［22］ Tong MJ，Hsu L，Chang PW，et al.Evaluation of current treatment recommendations for chronic hepatitis B：a 2011 update［J］.J Gastroenterol Hepatol，2011，26（5）：829-835.

［23］Kondo M，Kitada N，Kobayashi M，et al.A case of drug-induced liver injury caused by entecavir for treatment of hepatitis B virus reactivation during RCHOP in a patient with non-Hodgkin lymphoma［J］. Gan To Kagaku Ryoho，2009，36（7）：1199-1201.

［24］ Ford N，Kirby C，Singh K，et al.Chronic hepatitis C treatment out

comes in low-and middle-income countries：a systematic review and

meta-analysis［J］.Bull World Health Organ，2012，90（7）：540-550.［25］Sarrazin C，Hezode C，Zeuzem S，et al.Antiviral strategies in hepatitis C virus infection［J］.Journal of Hepatology，2012，56（Suppl 1）：S88-100.

［26］Pockros PJ.Interferon-free hepatitis C therapy：how close are we［J］. Drugs，2012，72（14）：1825-1831.

［27］Poordad F，Dieterich D.Treating hepatitis C：current standard of care and emerging direct-acting antiviral agents［J］.Journal of Viral Hepatitis，2012，19（7）：449-464.

［28］ Keck K，Volper EM，Spengler RM，et al.Rational design leads to more potent RNA interference against hepatitis B virus：factors effecting silencing efficiency［J］.Mol Ther，2009，17（3）：538-547.

［29］Ivacik D，Ely A，Arbuthnot P.Countering hepatitis B virus infection using RNAi：how far are we from the clinic?［J］.Reviews in Medical Virology，2011，21（6）：383-396.

［2013-12-23收稿］［2014-03-14修回］［編輯 羅惠予］

735.7

A

1674-5671（2014）02-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.02.25

廣西醫(yī)療衛(wèi)生科研基金資助重點(diǎn)課題（重201208）【通信作者】鄔國(guó)斌。E-mail：gb.wu@139.com