陳海燕謝承宏宋紅林 張潔清

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科；△廣西醫(yī)科大學研究生學院

臨床研究

脂代謝異常與子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)生的相關(guān)因素研究

陳海燕△謝承宏△宋紅林 張潔清

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科；△廣西醫(yī)科大學研究生學院

目的 通過分析子宮內(nèi)膜腺癌（endometrial adenocarcinoma，EMA）患者的代謝指標，探討脂代謝異常與子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)生的關(guān)系。方法 收集68例子宮內(nèi)膜腺癌患者（內(nèi)膜癌組）和同期61例正常子宮內(nèi)膜健康體檢者（對照組）的臨床資料，檢測兩組的血脂代謝指標、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、空腹血清胰島素（fasting serum insulin，F(xiàn)INS）及穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗（homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）水平的差異。采用非條件logistic回歸模型分析發(fā)生子宮內(nèi)膜腺癌的危險因素，并探討其與子宮內(nèi)膜腺癌臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果 內(nèi)膜癌組的各項血脂指標、FINS和HOMA-IR均高于正常對照組（P均＜0.05）；甘油三酯（triglycerides，TG）、FINS、HOMA-IR與子宮內(nèi)膜腺癌的臨床病理特征無明顯相關(guān)，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。結(jié)論 體質(zhì)指數(shù)、腰圍、TG、FINS和HOMA-IR與EMA的發(fā)生密切相關(guān)。FINS、TG升高和存在HOMA-IR可作為子宮內(nèi)膜腺癌的預測因子。

子宮腫瘤；代謝綜合征；胰島素抵抗

子宮內(nèi)膜癌是女性最常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，而子宮內(nèi)膜樣腺癌（endometrial adenocarcinoma，EMA）在子宮內(nèi)膜癌中占80%～90%，EMA的發(fā)生與無孕激素（progesterone，P）對抗的雌激素（estrogen，E2）長期刺激有關(guān)，被認為是雌激素依賴性的腫瘤。而肥胖也是子宮內(nèi)膜癌最主要的高危因素之一，代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）可促進子宮內(nèi)膜腺癌的發(fā)生［1，2］。本文旨在探討脂代謝及胰島素抵抗與EMA發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2012年3月至2013年1月在廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院接受首次治療的子宮內(nèi)膜腺癌患者68例（內(nèi)膜癌組），平均年齡為（51.5±10.5）歲；其中未絕經(jīng)19例，已絕經(jīng)49例；病理診斷均為子宮內(nèi)膜腺癌。另選取61例同期在我院健康體檢的女性作為對照組。對照組的血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、血清甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、空腹血清胰島素（fast（ing serum insulin，F(xiàn)INS）及穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗（homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）均在正常范圍內(nèi)，平均年齡為（50.4±9.9）歲；其中未絕經(jīng)20例，已絕經(jīng)41例。兩組一般臨床資料的差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本研究收集的標本通過醫(yī)學倫理委員會批準并征得患者同意。

1.2 調(diào)查內(nèi)容

1.2.1 病史采集及人體學測量 由專人對兩組受試者進行病史詢問及體格檢查，身體測量包括身高、體重、腰圍（waist circumference，WC）等，計算體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI），BMI＞25為超重。

1.2.2 實驗室檢查項目 兩組受試者于月經(jīng)的第5天至第8天（閉經(jīng)者不限時間），禁食8～10 h后，于次日清晨空腹抽取外周靜脈血液測定FINS、TC、TG、HDL-C和LDL-C。

1.2.3 評價標準 根據(jù)2007年《中國成人血脂異常防治指南》［3］的標準：①肥胖女性WC＞85 cm；②TG≥1.7 mmol/L；③HDL-C＜1.04 mmol/L；④血壓≥130/85 mmHg；⑤FPG≥6.1 mmol/L或糖負荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L或有糖尿病史。具有以上三項或三項以上者均可診斷為MS。采用HOMA-IR評估胰島素抵抗。HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5，HOMA-IR＞1.66為胰島素抵抗。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以χ±s表示，兩組計量資料的比較采用t檢驗；多個樣本的比較采用單因素方差分析；兩個樣本率的比較采用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用偏相關(guān)方法；采用非條件logistic回歸模型分析子宮內(nèi)膜腺癌患病的危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者各觀察指標的比較

內(nèi)膜癌組的WC、BMI、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）及舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）的水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。內(nèi)膜癌組的TC、TG和LDL-C的水平分別高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）；內(nèi)膜癌組患者的HDL-C水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

內(nèi)膜癌組的FPG與對照組的FPG比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；內(nèi)膜癌組的FINS及HOMA-IR的水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.01）。見表1。

2.2 子宮內(nèi)膜腺癌患者血脂指標與MS代謝性指標的相關(guān)性分析

子宮內(nèi)膜腺癌患者的SBP與TG呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。DBP與TC、TG及LDL-C呈正相關(guān)，與HDL-C呈低度負相關(guān)，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。FPG與TG呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），糖負荷后2 h血糖與TG、LDL-C呈顯著正相關(guān)，與HDL-C呈低度負相關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。FINS和HOMA-IR與血脂指標均有相關(guān)關(guān)系，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 子宮內(nèi)膜腺癌患病危險因素的logistic回歸模型分析

將子宮內(nèi)膜腺癌患者血脂指標及與血脂指標相關(guān)的其他代謝性指標作為自變量，先采用單因素logistic回歸模型分析，按α=0.1的標準，初步篩選自變量，再用逐步logistic回歸模型篩選最終自變量。經(jīng)過篩選，BMI、WC、TG、FINS、HOMA-IR進入 logistic回歸模型分析。結(jié)果BMI、WC、TG、FINS和HOMA-IR的OR值分別是3.073、3.661、4.418、6.403及4.230，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。即在其他因素固定不變的情況下，BMI＞25、WC＞85 cm、TG≥2.26 mmol/L、FINS＞17.5 pmol/L和HOMA-IR＞2.14的人群發(fā)生子宮內(nèi)膜腺癌的危險是BMI正常、WC≤85 cm、TG正常、FINS正常、無HOMA-IR人群的3.073倍、3.661倍、4.418倍、6.403倍和4.230倍。見表3。

2.4 子宮內(nèi)膜腺癌患病的危險因素與臨床病理特征的關(guān)系

選取子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)病的主要危險因素TG、 FINS及HOMA-IR，分析其與子宮內(nèi)膜腺癌不同臨床病理特征的關(guān)系。由表4可見，TG、FINS、HOMA-IR與子宮內(nèi)膜腺癌的肌層浸潤情況、組織學分級、宮頸間質(zhì)是否受累及盆腔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移等無明顯相關(guān)，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

表1 兩組患者各觀察指標的比較（χ±s）

表2 子宮內(nèi)膜腺癌患者各項血脂指標與MS代謝性指標的相關(guān)性分析

表3 子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)病危險因素的Logistic回歸模型分析

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，而且絕大多數(shù)為腺癌，其發(fā)病機制至今未明。肥胖、高血壓病和糖尿病被稱為子宮內(nèi)膜癌三聯(lián)征，是子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的高危因素。目前，將胰島素抵抗、中心性肥胖、糖耐量異?；蛱悄虿?、高血壓病和血脂代謝紊亂等多種疾病，統(tǒng)稱為代謝綜合征。肥胖被認為是子宮內(nèi)膜癌最主要的危險因素之一［1，2］。本研究顯示內(nèi)膜癌組的BMI及WC明顯高于對照組（P均＜0.05），表明無論采用BMI還是WC作為衡量肥胖的標準，兩者均與子宮內(nèi)膜腺癌密切相關(guān)，這與Rosato等［2］的研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜癌組SBP及DBP的水平均明顯高于對照組，表明血壓高的人可能更易患子宮內(nèi)膜腺癌。有學者研究也發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)病的風險與血脂水平密切相關(guān)［4，5］，與TC、TG、LDL-C呈正相關(guān)，而與HDL-C呈負相關(guān)［6］。

表4 子宮內(nèi)膜腺癌患者的TG、FINS及HOMA-IR與臨床病理特征的關(guān)系

本研究顯示TG與空腹血糖正相關(guān)，這與Netjasov等［7］的研究結(jié)果一致。除此之外，血脂異常與其他代謝性指標也有相關(guān)關(guān)系，認為脂代謝紊亂容易導致其他代謝性的紊亂，從而促進子宮內(nèi)膜腺癌的發(fā)生。Esposito等［8］對43個相關(guān)研究進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)代謝綜合征顯著增加子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)生的危險性（OR=1.61，P=0.001）。Friedenreich等［9］進行一項子宮內(nèi)膜腺癌相關(guān)代謝性指標的病例對照研究，發(fā)現(xiàn)代謝綜合征（OR=1.53，95%CI：1.17～2.00）能很好地預測子宮內(nèi)膜腺癌的發(fā)生。本研究中，子宮內(nèi)膜腺癌患者的血清TC、TG和LDL-C的水平均明顯高于對照組（P均＜0.05），而HDL-C的水平則明顯低于對照組（P＜0.01），由此推測，血脂異常的人群更易罹患子宮內(nèi)膜腺癌。肥胖者的脂肪細胞處于低度炎癥狀態(tài)，脂肪細胞分泌的脂肪細胞因子促進細胞增殖而導致子宮內(nèi)膜腺癌的發(fā)生［10］；炎癥細胞分泌的炎癥因子可以阻礙脂肪細胞利用胰島素，使脂肪組織存在HOMA-IR［11］。HOMA-IR還可降低脂蛋白酯酶的活性，使載脂蛋白向極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）和TG清除減少，VLDL轉(zhuǎn)移以及HDL-C與VLDL交換產(chǎn)生異常，導致HDL-C水平降低。脂質(zhì)代謝紊亂引起血漿游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA）升高，升高的FFA可直接誘發(fā)HOMA-IR。

本研究結(jié)果顯示內(nèi)膜癌組FINS及HOMA-IR的水平均明顯高于對照組，可見FINS及HOMA-IR的升高可能會引起子宮內(nèi)膜腺癌的發(fā)生。單因素Logistic回歸模型分析顯示，BMI、WC、TG、FINS和HOMA-IR的OR值分別是3.073、3.661、4.418、6.403及4.230，表明BMI、WC、TG、FINS和HOMA-IR可能與子宮內(nèi)膜腺癌的發(fā)生有關(guān)。

選取內(nèi)膜癌組的TG、FINS和HOMA-IR分析其與臨床病理特征的關(guān)系，研究結(jié)果顯示TG、FINS及HOMA-IR與腫瘤肌層浸潤情況、組織學分級、宮頸間質(zhì)是否受累和盆腔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的差異均無統(tǒng)計學意義，表明TG及FINS的水平與子宮內(nèi)膜腺癌進展無明顯相關(guān)，不能代表子宮內(nèi)膜腺癌的病情發(fā)展情況，與文獻報道的結(jié)果一致［12］。

綜上所述，MS、胰島素抵抗的產(chǎn)生可能是增加子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)病風險的中心環(huán)節(jié)。因此，采取有效的預防措施（如控制飲食、運動等）控制體重的過度增長，將可能有助于預防MS的發(fā)生，減輕胰島素抵抗的程度，從而降低子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)病的風險。

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［2014-04-30收稿］［2014-05-30修回］［編輯 阮萃才］

Lipid metabolism disorders as risk factors for endometrial adenocarcinoma

CHEN Hai-yan△，XIE CHENG-hong△，SONG Hong-lin，ZHANG Jie-qing（Department of Gynecological Oncology，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University；△Graduate School of Guangxi Medical University，Nanning 530021，P.R.China）

ZHANG Jie-qing.E-mail：zjq201008@hotmail.com

Objective To explore possible relationships between lipid metabolism disorders and the occurrence of endometrial adenocarcinoma（EMA）.Methods A total of 68 patients with EMA and 61 control women were compared in terms of lipid metabolism indicators，fasting plasma glucose（FPG），fasting serum insulin（FINS）and homeostasis model assessment for insulin resistance（HOMA-IR）.Pooled odds ratios were estimated using non-conditional logistic regression to identify factors associated with risk of EMA and with clinicopathological features of the disease.Results The lipid indexes，F(xiàn)INS and HOMA-IR differed significantly between patients with EMA and controls（P＜0.05）.However，triglyceride levels，F(xiàn)INS，and HOMA-IR were not significantly associated with clinicopathological features of EMA（P＞0.05）.Conclusions EMA occurrence was associated with elevated body mass index，triglycerides，F(xiàn)INS，waist circumference，HOMA-IR.Elevated FINS，triglycerides and HOMA-IR may be useful as predictors of endometrial carcinoma.

Uterine neoplasm；Metabolic syndrome；Insulin resistance

R737.33

A

1674-5671（2014）02-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.02.10

廣西衛(wèi)生廳科研基金資助項目（重2012094）【通信作者】張潔清。E-mail：zjq201008@hotmail.com