黨 陽(yáng) 莫立根羅 元張 堃 孫 毅

作者單位：530021 南寧1廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科；2病理科；廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院

臨床研究

鼻咽癌間質(zhì)組織中腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞CD34和α-SMA的表達(dá)及其意義

黨 陽(yáng) 莫立根1羅 元2張 堃 孫 毅

作者單位：530021 南寧1廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科；2病理科；廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院

目的 探討鼻咽癌間質(zhì)組織中腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞蛋白CD34和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth musde actin，α-SMA）與鼻咽癌侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)系。方法 采用免疫組化SP法檢測(cè)75例鼻咽癌間質(zhì)組織（鼻咽癌組）和20例鼻咽黏膜慢性炎組織（對(duì)照組）中CD34和α-SMA的表達(dá)水平，分析其與鼻咽癌臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果 鼻咽癌組中CD34僅在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，陽(yáng)性表達(dá)率為9.33%（7/75），在纖維母細(xì)胞中無(wú)表達(dá)；而對(duì)照組中CD34不僅在纖維母細(xì)胞中呈陽(yáng)性表達(dá)，在小血管中也呈陽(yáng)性表達(dá)，陽(yáng)性表達(dá)率為85.00%（17/20），兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=31.542，P＜0.01）。鼻咽癌組α-SMA的陽(yáng)性表達(dá)率為81.33%（61/75），明顯高于對(duì)照組的10.00%（2/20），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=51.263，P＜0.01）；對(duì)不同臨床病理特征的鼻咽癌患者α-SMA的表達(dá)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)α-SMA的表達(dá)與患者年齡、性別無(wú)關(guān)（P均＞0.05），而與鼻咽癌臨床分期、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)（P均＜0.05）。結(jié)論 與鼻咽黏膜慢性炎組織中的纖維母細(xì)胞相比，鼻咽癌間質(zhì)組織中纖維母細(xì)胞發(fā)生表型改變，表現(xiàn)為CD34的表達(dá)缺失和α-SMA高表達(dá)。α-SMA與鼻咽癌浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

鼻咽腫瘤；腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞；α-SMA；CD34；免疫組化

近年來(lái)，腫瘤間質(zhì)在腫瘤血管的形成和浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移中的作用越來(lái)越受到人們重視［1］。研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤形成過(guò)程中，間質(zhì)改變往往早于其他細(xì)胞病變。腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞（carcinoma-associated fibroblasts，CAFs）是腫瘤間質(zhì)中重要的功能細(xì)胞，又稱(chēng)肌纖維母細(xì)胞，是腫瘤間質(zhì)中被激活的纖維母細(xì)胞，在腫瘤與宿主的微環(huán)境平衡中擔(dān)任重要的調(diào)控作用［2］。腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞可以發(fā)生表型改變，表現(xiàn)為纖維母細(xì)胞CD34的表達(dá)缺失，而轉(zhuǎn)變成α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）陽(yáng)性的肌纖維母細(xì)胞［2］。本研究通過(guò)免疫組化SP法檢測(cè)鼻咽癌間質(zhì)組織及鼻咽黏膜慢性炎組織中纖維母細(xì)胞CD34、α-SMA的表達(dá)水平，探討腫瘤間質(zhì)中腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞CD34、α-SMA與鼻咽癌侵襲性的關(guān)系，闡明其可能的分子致癌機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集來(lái)自廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2007年1月至2008年12月收治并經(jīng)病理確診的Ⅱ～Ⅳ期鼻咽癌患者75例的臨床資料，其中男性61例，女性14例，年齡23～79歲，中位年齡49歲。按′92福州分期，鼻咽癌組75例中T1期8例，T2期27例，T3期22例，T4期18例；N09例，N126例，N229例，N311例；M040例，M135例；Ⅱ期12例，Ⅲ期11例，Ⅳ期52例。以同期鼻咽黏膜慢性炎20例為對(duì)照組，經(jīng)病理證實(shí)均為鼻咽黏膜慢性炎癥，其中男性14例，女性6例；年齡30～70歲，中位年齡48歲。

1.2 主要試劑

即用型CD34多克隆抗體，α-SMA多克隆抗體均購(gòu)自廣州泉暉商業(yè)有限公司，工作濃度為1∶100；檢測(cè)試劑（二抗）購(gòu)自廣州泉暉商業(yè)有限公司。

1.3 檢測(cè)方法

應(yīng)用免疫組化SP法進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，將鼻咽癌組織蠟塊連續(xù)切片，厚度為4 μm，恒溫箱烘烤120 min，脫蠟和酒精梯度水化，室溫下切片并經(jīng)3% H2O2處理5～10 min，以消除內(nèi)源性過(guò)氧化物酶的活性。用蒸餾水沖洗2 min×3次，置檸檬酸鹽緩沖液中進(jìn)行高溫、高壓抗原修復(fù)，室溫下孵育5 min以封閉非特異性的背景染色。加一滴抗體CD34工作液（工作濃度為1∶100），室溫放置60 min或4℃冰箱過(guò)夜。用PBS洗去一抗（5 min×3次），加一滴二抗檢測(cè)劑，室溫60 min。用PBS沖洗（5 min×3次），DAB浸泡5～10 min，流水沖洗干凈。100%酒精脫水（3 min×3次），二甲苯透明（5 min×3次），中性樹(shù)膠封片。顯微鏡下觀察并拍照。

1.4 結(jié)果判斷

CD34和α-SMA均在間質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)表達(dá)，表現(xiàn)為棕色或棕黃色顆粒。CD34染色結(jié)果判定：鏡下每張切片隨機(jī)觀察5個(gè)高倍視野，計(jì)算500個(gè)細(xì)胞中染色陽(yáng)性的細(xì)胞數(shù)，陽(yáng)性細(xì)胞＜10%為（-），陽(yáng)性細(xì)胞＞10%為（+）。α-SMA染色結(jié)果判定：在顯微鏡下每張切片選擇5個(gè)典型視野，計(jì)算每個(gè)視野100個(gè)纖維母細(xì)胞中α-SMA陽(yáng)性細(xì)胞的百分率，對(duì)血管周?chē)霈F(xiàn)的α-SMA陽(yáng)性著色不做陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)，結(jié)果判定分為4個(gè)等級(jí)，其中陰性為無(wú)褐色顆粒，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)＞10%為“+”，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)＞10%～30%為“++”，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)＞30%為“+++”。結(jié)果判定由兩名病理醫(yī)生獨(dú)立進(jìn)行，若有爭(zhēng)議，請(qǐng)第三者裁定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間CD34和α-SMA蛋白表達(dá)差異的比較采用χ2檢驗(yàn)，兩兩因素的相關(guān)性采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CD34、α-SMA在鼻咽癌組織及鼻咽黏膜慢性炎組織中的表達(dá)

鼻咽癌組織（鼻咽癌組）中CD34的陽(yáng)性表達(dá)僅存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞，陽(yáng)性表達(dá)率為9.33%（7/75），在纖維母細(xì)胞中陽(yáng)性表達(dá)缺失，而鼻咽黏膜慢性炎組織（對(duì)照組）中CD34不僅在纖維母細(xì)胞中呈陽(yáng)性表達(dá)，在小血管內(nèi)皮細(xì)胞也呈陽(yáng)性，陽(yáng)性表達(dá)率為85.00%（17/20），兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=31.542，P＜0.01）；鼻咽癌組中α-SMA在纖維母細(xì)胞中呈陽(yáng)性表達(dá)，陽(yáng)性表達(dá)率為81.33%（61/75），主要位于癌巢周邊，呈梭形；而對(duì)照組中α-SMA多數(shù)在血管平滑肌中呈陽(yáng)性表達(dá)，在纖維母細(xì)胞中的表達(dá)較弱，陽(yáng)性表達(dá)率為10.00%（2/20），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=51.263，P＜0.01）。見(jiàn)表1、圖1和圖2。

表1 CD34、α-SMA在鼻咽癌組及對(duì)照組中的陽(yáng)性表達(dá)［n（%）］

圖1 CD34和α-SMA在鼻咽癌間質(zhì)組織中的表達(dá)情況

2.2 α-SMA在鼻咽癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

對(duì)不同臨床病理特征的鼻咽癌患者α-SMA的陽(yáng)性表達(dá)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)α-SMA的陽(yáng)性表達(dá)與患者不同年齡、性別的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），而α-SMA的陽(yáng)性表達(dá)與不同臨床分期和T分期、是否出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。隨著T分期和TNM分期增加，α-SMA的陽(yáng)性表達(dá)率亦增高（P均＜0.05），有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者α-SMA的陽(yáng)性表達(dá)率高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者（P均＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 鼻咽癌間質(zhì)組織中CD34和α-SMA表達(dá)的相關(guān)性

經(jīng)Spearman相關(guān)分析，鼻咽癌間質(zhì)組織中CD34與α-SMA的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.434，P＜0.01）。

3 討論

腫瘤間質(zhì)是近年來(lái)腫瘤相關(guān)研究的熱點(diǎn)。研究證實(shí)腫瘤間質(zhì)組織中纖維母細(xì)胞是腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞的最主要來(lái)源。惡變的腫瘤上皮細(xì)胞可通過(guò)分泌可溶性的旁分泌信號(hào)機(jī)制，分泌多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子并作用于宿主間質(zhì)纖維母細(xì)胞，通過(guò)誘導(dǎo)和分化成為肌纖維母細(xì)胞，進(jìn)一步參與合成降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶類(lèi)，參與腫瘤免疫逃逸，刺激上皮細(xì)胞增殖和惡性轉(zhuǎn)化，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用［3］。

表2 α-SMA在鼻咽癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系［n（%）］

（續(xù)表）

目前有關(guān)CAFs形成的機(jī)制尚不明確。Katsenelson等［4］認(rèn)為CAFs形成的機(jī)制可能與腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)CD34陽(yáng)性間質(zhì)細(xì)胞的凋亡，并被α-SMA陽(yáng)性肌纖維母細(xì)胞取代有關(guān)。也有學(xué)者［5，6］認(rèn)為，CAFs的形成機(jī)制是由組織的間質(zhì)纖維母細(xì)胞在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）等調(diào)控下表達(dá)α-SMA，同時(shí)下調(diào)CD34的表達(dá)，進(jìn)一步分化為肌纖維母細(xì)胞。Barth等［7］推測(cè)，CAFs的表現(xiàn)改變可能是由于腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)CD34（+）細(xì)胞死亡，從而使α-SMA（+）細(xì)胞增殖所造成的。在腫瘤間質(zhì)中，可能存在某種未知的細(xì)胞，該細(xì)胞可下調(diào)CD34的表達(dá)，同時(shí)增加α-SMA的表達(dá)。α-SMA作為一種細(xì)胞骨架蛋白，主要分布在平滑肌、肌纖維母細(xì)胞、肌上皮細(xì)胞和基底細(xì)胞內(nèi)，參與構(gòu)成微絲結(jié)構(gòu)，是肌纖維母細(xì)胞的細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的標(biāo)志性蛋白。CD34是高度糖基化的跨膜糖蛋白，分布在各種結(jié)締組織中，主要在淋巴造血干細(xì)胞、小血管內(nèi)皮細(xì)胞、胚胎纖維母細(xì)胞和祖細(xì)胞中表達(dá)，并隨細(xì)胞的成熟逐漸減弱至消失。CD34陽(yáng)性的纖維母細(xì)胞是1995年在子宮頸間質(zhì)中首次發(fā)現(xiàn)，而后在乳腺、胃腸道等器官組織中發(fā)現(xiàn)，在維持正常的間質(zhì)結(jié)構(gòu)中起到重要作用。作為一種多向分化幼稚間葉細(xì)胞，當(dāng)其分化成熟后即不再表達(dá)CD34。近年研究發(fā)現(xiàn)胃癌［6，8］、非小細(xì)胞肺癌［9］、結(jié)直腸腺癌［10］間質(zhì)中纖維母細(xì)胞表現(xiàn)為CD34的表達(dá)缺失，而轉(zhuǎn)變?yōu)棣?SMA陽(yáng)性肌纖維母細(xì)胞的特征。本研究采用免疫組化SP法檢測(cè)鼻咽癌間質(zhì)組織及鼻咽黏膜慢性炎組織中纖維母細(xì)胞CD34、α-SMA的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CD34在鼻咽黏膜慢性炎組織中的表達(dá)明顯高于鼻咽癌間質(zhì)組織中的表達(dá)（P＜0.05），而α-SMA在鼻咽癌間質(zhì)組織中的表達(dá)明顯高于鼻咽黏膜慢性炎組織中的表達(dá)（P＜0.05）。α-SMA與CD34的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示鼻咽癌組織中同樣存在間質(zhì)纖維母細(xì)胞發(fā)生表型的改變，表現(xiàn)為CD34陽(yáng)性表達(dá)的缺失和α-SMA陽(yáng)性表達(dá)。這與文獻(xiàn)報(bào)道［8，9］結(jié)果一致。肖光等［9］在探討非小細(xì)胞肺癌中腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞蛋白的表達(dá)與癌侵襲的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌的癌細(xì)胞可能通過(guò)分泌TGF-β1作用于腫瘤間質(zhì)，促進(jìn)CD34陽(yáng)性的纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)棣?SMA陽(yáng)性的肌纖維母細(xì)胞。鼻咽癌中癌細(xì)胞是否也通過(guò)分泌TGF-β1作用于腫瘤間質(zhì)，促進(jìn)CD34陽(yáng)性的纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)棣?SMA陽(yáng)性的肌纖維母細(xì)胞，尚待今后進(jìn)一步深入研究。

腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為多步驟、多因素參與的復(fù)雜過(guò)程。近年研究報(bào)道證明，腫瘤組織中腫瘤間質(zhì)在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。CAFs在腫瘤發(fā)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中的作用越來(lái)越受到人們的重視［11］。鼻咽癌在中國(guó)嶺南地區(qū)發(fā)病率高，發(fā)生浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移率亦高，其發(fā)生機(jī)制有待深入研究［12］。本研究顯示，在鼻咽癌間質(zhì)組織中，α-SMA陽(yáng)性表達(dá)率與鼻咽癌T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和臨床分期有相關(guān)性（P均＜0.05）。隨著T分期增加，α-SMA陽(yáng)性表達(dá)率升高，即α-SMA的表達(dá)強(qiáng)弱與鼻咽癌浸潤(rùn)程度一致。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者其α-SMA的陽(yáng)性表達(dá)率高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，說(shuō)明α-SMA陽(yáng)性的纖維母細(xì)胞與鼻咽癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，提示α-SMA陽(yáng)性的纖維母細(xì)胞與鼻咽癌的進(jìn)展存在一定的關(guān)系。推測(cè)其原因可能與α-SMA陽(yáng)性纖維母細(xì)胞能夠阻礙免疫細(xì)胞與鼻咽癌細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞，使鼻咽癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視而導(dǎo)致浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移。但其真正致癌的分子機(jī)制有待今后更深入地研究。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展既由癌基因和抑癌基因來(lái)調(diào)控，也同時(shí)依賴(lài)由間質(zhì)形成的微環(huán)境的作用。深入研究腫瘤間質(zhì)微環(huán)境的相互關(guān)系，有望通過(guò)微環(huán)境來(lái)控制腫瘤的發(fā)展，而腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)對(duì)探討腫瘤的發(fā)生、發(fā)展意義重大。體外實(shí)驗(yàn)［13］證明，抑制CAFs的產(chǎn)生可抑制腫瘤生長(zhǎng)。從腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞靶點(diǎn)深入研究抑制腫瘤的方法有助于探索腫瘤治療的新途徑。

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［2014-03-28收稿］［2014-05-20修回］［編輯 阮萃才］

Expression and clinical significance of tumor-associated CD34 fibroblasts and α-SMA in nasopharyngeal carcinoma interstitium

DANG Yang，MO Li-gen1，LUO Yuan2，ZHANG Kun，SUN Yi（1Department of Neurosurgery；2Department of Pathology，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University；Graduate School of Guangxi Medical University，Nanning 530021，P.R.China）

MO Li-gen.E-mail：ligenmo@163.com

Objective To investigate the relationship of tumor-associated CD34 fibroblasts and α-smooth muscle actin（α-SMA）in the nasopharyngeal carcinoma interstitium with invasion and metastasis by nasopharyngeal carcinoma.Method Expression of CD34 and α-SMA was measured by immunohistochemistry in 75 patients with nasopharyngeal carcinoma and 20 patients with chronic inflammation of the nasopharyngeal mucosa.Expression levels were compared with clinicopathological features of nasopharyngeal carcinoma using the supervised two-step method.Result Of the 75 cancer patients，7（9.33%）showed CD34 expression only in blood vessels and not in fibroblasts.In contrast，17 of 20 control patients（85.00%）showed CD34 expression not only in fibroblasts but also in small blood vessels of chronically inflamed tissue.These expression differences between the two groups were significant（χ2=31.542，P＜0.01）.The proportion of patients expressing α-SMA was significantly higher in the nasopharyngeal carcinoma group（61/75，81.33%）than in the control group（2/20，10.00%；χ2=51.263，P＜0.01）.Correlation analysis of α-SMA expression with clinical andpathological features of nasopharyngeal carcinoma patients showed that the protein level was not related to age or gender（P＞0.05），but it was associated with clinical stage，T stage，lymphatic metastasis and distant metastasis（P＜0.05）.Conclusion Fibroblasts in the nasopharyngeal carcinoma interstitium show phenotypic differences from the fibroblasts of chronically inflamed nasopharyngeal mucosa.These changes include lack of CD34 expression and overexpression of α-SMA.Expression levels of α-SMA appear to be related to nasopharyngeal carcinoma metastasis.

Nasopharyngeal neoplasm；Tumor-associated fibroblasts；α-SMA；CD34；Immunohistochemistry

R739.63

A

1674-5671（2014）02-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.02.09

廣西自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2011GXNSFA018247）；廣西衛(wèi)生廳科研基金資助項(xiàng)目（重2010069）【通信作者】莫立根。E-mail：ligenmo@163.com