申 威 鄧文英 李 寧 綜述 羅素霞 審校

原發(fā)性食管小細(xì)胞癌的診療進(jìn)展

申 威 鄧文英 李 寧 綜述 羅素霞 審校

食管小細(xì)胞癌（primary esophageal small cell carcinoma，PESCC）是一種惡性程度高、易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、預(yù)后極差的罕見(jiàn)疾病，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外食管小細(xì)胞癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。食管小細(xì)胞癌是一種最常見(jiàn)的消化道小細(xì)胞癌，但其生物學(xué)行為、治療模式及預(yù)后均不同于食管鱗癌，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)關(guān)于PESCC的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。目前臨床中對(duì)于其組織來(lái)源、診斷方式、治療模式及預(yù)后因素尚未形成共識(shí)。為加深對(duì)PESCC的理解和更好地解決臨床問(wèn)題，本文就近年來(lái)食管小細(xì)胞癌的相關(guān)診療進(jìn)展及不同見(jiàn)解作一綜述。

小細(xì)胞癌 食管癌 手術(shù) 放療 化療 靶向治療 預(yù)后

1 PESCC的組織來(lái)源

明確PESCC的組織來(lái)源對(duì)準(zhǔn)確的臨床診治至關(guān)重要。許多學(xué)者認(rèn)為PESCC與肺小細(xì)胞癌一樣屬神經(jīng)外胚葉源性腫瘤，來(lái)源于分布在食管黏膜上皮中APUD（amine precursor uptake decarboxylation）細(xì)胞。然而近年來(lái)國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者則提出，PESCC與食管鱗、腺癌一樣，都來(lái)源于食管黏膜的多潛能原始干細(xì)胞，為多能干細(xì)胞在致癌因素的作用下惡變后向不同方向分化的結(jié)果：大多分化為鱗癌，少數(shù)分化為腺癌，分化為PESCC的幾率則更低。詳細(xì)的病理診斷常發(fā)現(xiàn)PESCC伴有復(fù)雜的鱗癌或腺癌分化，近兩年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道PESCC中混合細(xì)胞類型的發(fā)生率約20%［6-7］。

2 PESCC的臨床表現(xiàn)

PESCC的臨床表現(xiàn)與食管鱗癌相似，國(guó)內(nèi)學(xué)者［7-9］報(bào)道，患者中位年齡多在58～59歲，并有年輕化的趨勢(shì)，男性多于女性，原發(fā)部位多位于中下段；影像學(xué)分為蕈傘型、髓質(zhì)型、潰瘍型、斑塊型、腔內(nèi)型和縮窄型，其中以蕈傘型和髓質(zhì)型最多見(jiàn)，但文獻(xiàn)報(bào)道中各類型所占比例差距較大。PESCC臨床癥狀缺乏特異性，以食管梗阻癥狀最多見(jiàn)，異位神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀罕見(jiàn)；從首發(fā)癥狀時(shí)到就診的時(shí)間較短，多在1～3個(gè)月。轉(zhuǎn)移器官以肝、肺及鎖骨上淋巴結(jié)最為多見(jiàn)，與肺小細(xì)胞癌不同的是腦轉(zhuǎn)移者少見(jiàn)。

3 PESCC的診斷及預(yù)后

PESCC的臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)和內(nèi)鏡所見(jiàn)與食管鱗癌、腺癌相似，確診須依靠病理組織學(xué)。由于胃鏡取材組織量小，且常有混合細(xì)胞類型存在，容易造成誤診而耽誤治療，所以PESCC的診斷往往依賴術(shù)后的病理結(jié)果及免疫組織化學(xué)檢測(cè)。目前多認(rèn)為一些神經(jīng)內(nèi)分泌分化的特異性抗體可作為其與鱗癌鑒別的分子標(biāo)志物，如神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、突觸素（Syn）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）和神經(jīng)細(xì)胞粘附分子CD56等［10］。當(dāng)活檢診斷為食管中下段的低分化癌時(shí)，應(yīng)考慮到小細(xì)胞癌的可能，電鏡檢查胞漿中如有嗜銀或神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒則更支持診斷，從而早期確診選擇更佳的治療方案。

PESCC與鱗癌相比有更大的侵襲性，預(yù)后明顯比鱗癌差，3年生存率非常低，患者常死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)。不良生活習(xí)慣（抽煙和喝酒）、臨床分期、體能狀況、治療方式和治療模式等都被認(rèn)為是影響PESCC患者預(yù)后的獨(dú)立因素。值得注意的是，2013年潘東風(fēng)等［11］報(bào)道50例患者中42例（84%）有血清NSE水平升高。而后2014年Yan等［12］報(bào)道了82例經(jīng)放化療聯(lián)合治療的PESCC患者，治療前血清NSE低水平組與高水平組相比，放化療反應(yīng)率（CR+PR）高并且總生存期也較長(zhǎng)，認(rèn)為血清NSE水平可作為預(yù)測(cè)PESCC患者預(yù)后的可靠獨(dú)立因素。Chen等［13］認(rèn)為消化系統(tǒng)腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物L(fēng)gr5在PESCC患者癌組織中的高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、較晚的分期和不理想的化療反應(yīng)率均顯著相關(guān)，同時(shí)Lgr5高表達(dá)組也比低表達(dá)組預(yù)后更差。

4 PESCC的分期標(biāo)準(zhǔn)

PESCC尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)分期系統(tǒng)，因最新的2009年美國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（AJCC）分期標(biāo)準(zhǔn)主要適用于手術(shù)患者，而對(duì)于PESCC患者是否手術(shù)還存在爭(zhēng)議，臨床一般參照2002年美國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（AJCC）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行TNM臨床分期或VALSG分期。后者定義：局限期（LS期）為腫瘤局限在食管或食管周圍，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（相當(dāng)于T1-4N0-1M0）；廣泛期（ES期）為腫瘤局限期范圍以外（如肝、骨等器官的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，相當(dāng)于任何T、任何N、M）。最近Wang等［14］研究認(rèn)為2002年AJCC分期在早期原發(fā)性食管小細(xì)胞癌的表現(xiàn)較VALSG分期更為敏感，但仍認(rèn)為在臨床中兩種分期均有其預(yù)測(cè)的意義，且在臨床制定治療方案時(shí)后者更為常用。

5 PESCC的治療方案

PESCC的惡性程度高，病情發(fā)展快，好發(fā)隱匿性的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血行性轉(zhuǎn)移，約40%～60%的患者在就診時(shí)已屬?gòu)V泛期，所以應(yīng)將PESCC視為全身性疾?。?5］。PESCC對(duì)放化療敏感，但緩解期短，短期內(nèi)易復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后很差。單一的手術(shù)、放療或化療療效差，已被國(guó)內(nèi)外多數(shù)學(xué)者否定［1，8，16-18］，偶有采用單一化療獲得較長(zhǎng)生存期的報(bào)道［19］。目前對(duì)于PESCC患者臨床上多采用多學(xué)科聯(lián)合的治療方法，并取得了不錯(cuò)的療效。而對(duì)PESCC的最佳治療模式尚未確立，目前的治療方案都修改自SCLC，且分歧較大。

5.1 化學(xué)藥物治療是全期治療基礎(chǔ)

化學(xué)藥物治療作為腫瘤治療的主要模式之一，在PESCC的治療中有著舉足輕重的地位，全身性的化療可以預(yù)防和抑制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高多學(xué)科治療的成功率。系統(tǒng)的化學(xué)治療方案則參照SCLC的化療方案，臨床上多采用含鉑方案，最常用的化療方案為EP方案（順鉑+足葉乙甙），其他較為常用的方案還有多西他賽聯(lián)合EP方案，F(xiàn)P方案（順鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶），TP方案（紫杉醇+順鉑），CAP方案（環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑）和鉑類聯(lián)合伊立替康、長(zhǎng)春瑞濱等方案。2013年Gao等［20］對(duì)225例PESCC患者的一項(xiàng)系統(tǒng)性分析認(rèn)為對(duì)局限期患者，化療組與非化療組中位生存期存在明顯差異（20個(gè)月vs.10個(gè)月），而在廣泛期兩組無(wú)明顯差異；他們的結(jié)果還顯示，足葉乙甙+順鉑/卡鉑（EP/CP）方案無(wú)論是在局限期還是廣泛期都沒(méi)有表現(xiàn)出比其他類多藥聯(lián)合的方案有更好的生存獲益。最近國(guó)內(nèi)蔣超［21］回顧分析32例廣泛期PESCC患者發(fā)現(xiàn)，鉑類聯(lián)合泊苷類與鉑類聯(lián)合非泊苷類藥物（紫杉醇，諾維苯，多西他賽及5-Fu等）之間中位生存時(shí)間無(wú)明顯差異（9.9個(gè)月vs.9.5個(gè)月）。也有選擇5-FU聯(lián)合CDDP、CPT-11聯(lián)合CDDP方案獲得很好的療效的報(bào)道［22-23］，但各報(bào)道樣本量小，仍需更多研究來(lái)證明。

各所屬公司也積極利用國(guó)家加大對(duì)水務(wù)、環(huán)保投入的有利大環(huán)境，努力爭(zhēng)取國(guó)家和當(dāng)?shù)卣恼咝灾С?，開(kāi)源節(jié)流，降本增效，推行精細(xì)化管理，為公司運(yùn)營(yíng)營(yíng)造了良好的內(nèi)外部環(huán)境。

5.2 局限期患者的治療選擇

5.2.1 以手術(shù)為核心 對(duì)行早期食管癌手術(shù)切除是最常見(jiàn)的治療手段，然而目前對(duì)于PESCC患者的局部治療是否應(yīng)采取手術(shù)治療還存在爭(zhēng)議［2，8，24］。Situ等［25］報(bào)道對(duì)于PESCC局限期患者，尤其是對(duì)于還沒(méi)有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者食管根治手術(shù)加擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃應(yīng)作為首選方案。最近孟令新等［26］的研究也持此觀點(diǎn)。柴立勛等［24］手術(shù)治療PESCC，取得了Ⅰ、Ⅱ期1年生存率最高85%，3年生存率最高38%的療效。雖然手術(shù)切除原發(fā)灶能夠有效減少腫瘤負(fù)荷、減輕患者癥狀，但是多數(shù)學(xué)者傾向于對(duì)PESCC患者采取包括手術(shù)在內(nèi)的綜合治療模式。宋巖等［9］報(bào)道46例局限期患者行根治性切除術(shù)后未行輔助治療者中位生存期為9個(gè)月，52例行輔助治療者中位生存期為13.4個(gè)月，有輔助治療者生存期明顯延長(zhǎng)（P=0.029）。Kuo等［2］報(bào)道4位局限期的患者經(jīng)輔助化療后進(jìn)行了根治性手術(shù)，3位患者均獲得了長(zhǎng)期生存，最長(zhǎng)者達(dá)221個(gè)月。這些研究均說(shuō)明，手術(shù)聯(lián)合輔助治療比單純手術(shù)更好地延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

5.2.2 以放療作首選 持這一觀點(diǎn)的學(xué)者認(rèn)為，PESCC就診時(shí)多屬進(jìn)展期，對(duì)放化療敏感，治療失敗的原因主要是因?yàn)榇嬖谶h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所以局部治療的方式應(yīng)選擇放療［15，27］。目前放射治療采用的方法為常規(guī)普通放療，三維適形放療（3DCRT）及調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT），放療靶區(qū)應(yīng)包括原發(fā)腫瘤和區(qū)域淋巴引流區(qū)照射，根治劑量≥60 Gy，預(yù)防劑量為40～50 Gy。另外，因PESCC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的幾率較低，一般認(rèn)為不需要進(jìn)行預(yù)防性的全腦放療。Brenner等［28］建議PESCC患者同期或序貫放化療時(shí)，放療的劑量為DT45～50 Gy，分割劑量為1.8～2.0 Gy/d或超分割照射45 Gy，分割劑量1.5 Gy，2次/天。Meng等［29］對(duì)127例局限期的PESCC患者治療分析認(rèn)為，放化療結(jié)合治療組與手術(shù)與化療方案組相比可獲得更長(zhǎng)的生存期（33.0個(gè)月vs.17.5個(gè)月，P=0.02）。2012年劉軍等［30］對(duì)32例局限期患者資料分析顯示“手術(shù)+化療”、“放療+化療”和“手術(shù)+放療+化療”三組患者之間未見(jiàn)生存差異，在剔除廣泛期患者后，局限期患者中生存仍未見(jiàn)差異，但由于該研究入選病例較少，因此急需更大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)明確局限期PESCC的最佳治療模式。另外，同步放化療是否優(yōu)于序貫治療呢? 2011年Vos等［31］的薈萃分析曾顯示對(duì)于局限期PESCC患者同步放化療要優(yōu)于序貫放化療（中位生存期36個(gè)月vs.11個(gè)月，P=0.04）。最近，潘東風(fēng)等［11］對(duì)58例局限期的PESCC患者治療分析顯示，手術(shù)加術(shù)后化療組中同步放化療組與手術(shù)聯(lián)合化療組相比局部復(fù)發(fā)率低，但與序貫放化療組無(wú)明顯差別。劉軍等［30］報(bào)道的資料中亦有1例未手術(shù)的局限期患者，行同步放化療后已存活75.6個(gè)月，為其資料中生存時(shí)間最長(zhǎng)者。這都提示了同步放化療較序貫放化療可能帶來(lái)進(jìn)一步的生存獲益，但該推測(cè)仍需更多臨床數(shù)據(jù)的支持。

5.3 廣泛期患者的治療選擇

對(duì)于PESCC廣泛期患者來(lái)說(shuō)，手術(shù)的意義已不明確，且考慮到患者的手術(shù)耐受性，臨床并不建議采用根治性的手術(shù)治療。姑息性的減瘤手術(shù)目的多是緩解消化道的梗阻癥狀，提高晚期患者的生活質(zhì)量。由于廣泛期患者臨床癥狀明顯且伴有淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，積極采用放化療結(jié)合的綜合治療控制全身疾病進(jìn)展和局部癥狀，改善患者身體狀況，很可能延長(zhǎng)生存時(shí)間。Matsumori等［32］報(bào)道了合并肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移的1例患者?；颊呓邮蹸DDP和5-FU（CDDP 40 mg/m2d1，8，5-FU 400 mg/m2d1～5，8～12）以及50 Gy食道局部輻射，隨后給予與前相同的4個(gè)療程的化療。在治療結(jié)束時(shí)，原發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶完全消失。最后于初始治療結(jié)束后13個(gè)月因肝臟小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移死于肝功能衰竭，直至最后原發(fā)病灶也無(wú)復(fù)發(fā)。

6 PESCC的分子靶向研究

分子靶向治療是當(dāng)今腫瘤治療的熱點(diǎn)，但在這方面PESCC的相關(guān)研究要遠(yuǎn)落后于肺癌、乳腺癌等常見(jiàn)腫瘤。盡管如此，最近也看到了可喜的進(jìn)展。最近許多研究［33-34］報(bào)道在食管腫瘤組織檢測(cè)到了EGFR突變。EGFR是一種跨膜酪氨酸激酶受體，與配體結(jié)合后會(huì)觸發(fā)兩個(gè)主要信號(hào)通路：RAS-RAF-MAPK，主要參與細(xì)胞增殖；PI3K/PTEN/ AKT，主要參與細(xì)胞存活和侵襲。兩項(xiàng)吉非替尼治療晚期食管癌的II期研究［35-36］顯示，吉非替尼對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌有較高的控制率，且耐受性良好。由于全球范圍內(nèi)PESCC的罕見(jiàn)發(fā)病率，迄今為止PESCC患者是否存在類似的結(jié)果尚不確定。近期Zhang［37］的研究中，38例PESCC患者僅1例確定了EGFR在21號(hào)外顯子上的L858R錯(cuò)義突變，而這一突變正是吉非替尼相關(guān)的基因突變。這表明吉非替尼有可能用于EGFR突變型PESCC患者的治療。盡管近來(lái)文獻(xiàn)［33，38］報(bào)道食管癌中常見(jiàn)到KRAS突變，但就Zhang等［37］的研究結(jié)果來(lái)看，PESCC中KRAS突變并不常見(jiàn)，這可能與不同組織類型相關(guān)［39］。所以在治療意義上，KRAS突變的PESCC患者可能很少或根本不會(huì)從RAS-靶向治療中獲益。

除了KRAS通路，EGFR也激活PI3K/PTEN/AKT信號(hào)通路，通過(guò)激活PIK3CA的突變或使PTEN磷酸酶的失活來(lái)使致癌基因失去調(diào)控。已知PIK3CA基因編碼PI3K的p110α的催化亞基調(diào)節(jié)著PI3K/AKT路徑，在癌癥發(fā)病和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。PTEN基因突變（缺失或啟動(dòng)子甲基化沉默）在許多原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性的人類癌癥中存在的，對(duì)于腫瘤進(jìn)展、生存、代謝和遷移是非常重要的。最近Hou等［40］研究發(fā)現(xiàn)在食管鱗癌中野生型PTEN基因的升高表達(dá)可能與癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性增高有關(guān)。Zhang等［37］的研究顯示PESCC并沒(méi)有發(fā)生PIK3CA外顯子9，20的突變，而36.84%（14/38）的PESCC含有PTEN基因的突變，比食管鱗狀細(xì)胞癌及其他腫瘤先前報(bào)道的發(fā)生率要高得多。這些都為PESCC的治療提供潛在靶點(diǎn)。因此，對(duì)PI3K/PTEN/AKT通路的進(jìn)一步功能性分析是十分重要的。

7 小結(jié)

PESCC是極少見(jiàn)的食管惡性腫瘤，患者治療后易局部復(fù)發(fā)、易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、預(yù)后很差。近年來(lái)發(fā)病率明顯上升，然而至今在國(guó)內(nèi)外并沒(méi)有引起足夠的重視。期待將來(lái)能有多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，為PESCC患者更好的治療選擇提供證據(jù)，期待PESCC癌變分子機(jī)制的進(jìn)一步闡明，為PESCC的臨床診治提供新的思路。

1 Al Mansoor S,Ziske C,Schmidt-Wolf IG.Primary small cell carcinoma of the esophagus：patient data metaanalysis and review of the literature[J].GMS German Medical Science,2013,doi：10.3205/000180.

2 Kuo CH,Hsieh CC,Chan ML,et al.Small cell carcinoma of the esophagus：a report of 16 cases from a single institution and literature review[J].The Annals of thoracic surgery,2011,91(2)：373-378.

3 Kukar M,Groman A,Malhotra U,et al.Small Cell Carcinoma of the Esophagus：a SEER database analysis[J].Ann Surg Oncol, 2013,20(13)：4239-4244.

4 Yekeler E,Koca T,Vural S.A Rare Cause of the Cough：Primary Small Cell Carcinoma of Esophagus-Case Report[J].Case reports in medicine,2012,2012：870783.

5 Howard S,O'Regan K,Jagannathan J,et al.Extrapulmonary small cell carcinoma：a pictorial review[J].American Journal of Roentgenology,2011,197(3)：W392-W398.

6 Hou X,Wei JC,Wu JX,et al.Multidisciplinary modalities achieve encouraging long-term survival in resectable limited-disease esophageal small cell carcinoma[J].PloS One,2013,8(7)：e69259.

7 Zhang BH,Yang WJ,Zhao L,et al.Surgical treatment and prognostic analysis of 109 patients with primary esophageal small cell carcinoma[J].Chin J Oncol,2012,34(9)：698-702.[張百華,楊文靜,趙亮,等.109例原發(fā)性食管小細(xì)胞癌的外科治療和預(yù)后分析[J].中華腫瘤雜志,2012,34(9)：698-702.]

8 Lv JM,Liang J,Wang JW,et al.Clinical analysis of 126 patients with primary small cell carcinoma of the esophagus[J].Chin J Oncol,2009,(2)：121-125.[呂紀(jì)馬,梁 軍,王金萬(wàn),等.126例小細(xì)胞食管癌的臨床分析[J].中華腫瘤雜志,2009,(2)：121-125.]

9 Song Y,Wang LH,He J,et al.Treatment and prognosis of primary esophageal small cell carcinoma：a report of 151 cases[J].Chinese Journal Of Cancer,2009,28(3)：303-307.[宋 巖,王綠化,赫 捷,等.151例食管小細(xì)胞癌的治療與預(yù)后分析[J].癌癥,2009,28(3)：303-307.]

10 Johnson P,Joel S,Love S,et al.Tumour markers for prediction of survival and monitoring of remission in small cell lung cancer[J]. British journal of cancer,1993,67(4)：760.

11 Pan DF,Gu B,Zhou FZ,et al.Clinic therapy to primary esophageal small cell carcinoma with limited disease[J].Cancer Research On Prevention and Treatment,2013,40(12)：1183-1186.[潘東風(fēng),顧 兵,周方正,等.58例局限期食管小細(xì)胞癌治療分析[J].腫瘤防治研究,2013, 40(12)：1183-1186.]

12 Yan H,Wang R,Jiang S,et al.NSE can predict the sensitivity to definitive chemoradiotherapy of small cell carcinoma of esophagus[J]. Medical Oncology,2014,31(1)：1-7.

13 Chen WW,Wang F,Zhang DS,et al.Primary small cell carcinoma of the esophagus：clinicopathological study of 44 cases[J].BMC cancer,2014,14(1)：222.

14 Wang S-Y,Mao W-M,Du X-H,et al.The 2002 AJCC TNM classification is a better predictor of primary small cell esophageal carcinoma outcome than the VALSG staging system[J].Chinese journal of cancer,2013,32(6)：342.

15 Casas F,Ferrer F,Farrús B,et al.Primary small cell carcinoma of the esophagus[J].Cancer,1997,80(8)：1366-1372.

16 Yamashita H,Nakagawa K,Asari T,et al.Concurrent chemoradiation alone with curative intent for limited-disease small-cell esophageal cancer in nine Japanese patients[J].Diseases of the Esophagus, 2009,22(2)：113-118.

17 McFadden DW,Rudnicki M,Talamini MA.Primary small cell carcinoma of the esophagus[J].The Annals of thoracic surgery,1989, 47(3)：477-480.

18 Nemoto K,Zhao H-J,Goto T,et al.Radiation therapy for limited-stage small-cell esophageal cancer[J].American journal of clinical oncology,2002,25(4)：404-407.

19 Schuerle T,Aoun E,Farah K.Small cell carcinoma of the oesophagus：a rare cause of dysphagia[J].BMJ case reports,2013，2013.doi：10.1136/bcr-2013-200468.

20 Gao R,Zhang Y,Wen X,et al.Chemotherapy with cisplatin or carboplatin in combination with etoposide for small-cell esophageal cancer：a systemic analysis of case series[J].Diseases of the Esophagus,2013.

21 Jiang C,Wang HH,Meng MB,et al.Clinical treatment of extensive-stage small cell esophageal cancer[J].Chin J Clin Oncol,2014, 41(7)：434-438.[蔣 超,王歡歡,孟茂斌,等.廣泛期小細(xì)胞食管癌的治療策略[J].中國(guó)腫瘤臨床,2014,41(7)：434-438.]

22 Aoyama T,Saeki H,Fujisawa J,et al.[A long-term recurrence-free survivor after chemotherapy with 5-FU plus CDDP and surgery for small cell carcinoma of the esophagus][J].Gan to kagaku ryoho.Cancer&chemotherapy,2009,36(4)：637-640.

23 Mizuiri H,Hihara J,Okada M.[CDDP+CPT-11 therapy is useful for stage IVb esophageal small cell carcinoma][J].Gan to kagaku ryoho.Cancer&chemotherapy,2009,36(5)：831-834.

24 Chai LX,Sun KL.Surgical therapy for 73 cases with limited-stage small-cell esophageal carcinoma[J].Chin J Clin Oncol,2006,33 (16)：948-949.[柴立勛,孫克林.73例局限期食管小細(xì)胞癌的手術(shù)治療[J].中國(guó)腫瘤臨床,2006,33(16)：948-949.]

25 Situ D,Lin Y,Long H,et al.Surgical treatment for limited-stage primary small cell cancer of the esophagus[J].The Annals of thoracic surgery,2013,95(3)：1057-1062.

26 Meng LX,Ding ZJ,Xu ML,et al.Diagnosis and treatment of 21 cases of primary esophageal small cell carcinoma[J].Modern Oncology, 2014,22(2)：323-325.[孟令新,丁兆軍,徐美玲,等.21例原發(fā)性食管小細(xì)胞癌的診斷與治療[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2014,22(2)：323-325.]

27 Bennouna J,Bardet E,Deguiral P,et al.Small cell carcinoma of the esophagus：analysis of 10 cases and review of the published data[J]. American journal of clinical oncology,2000,23(5)：455-459.

28 Brenner B,Shah M,Gonen M,et al.Small-cell carcinoma of the gastrointestinal tract：a retrospective study of 64 cases[J].British journal of cancer,2004,90(9)：1720-1726.

29 Meng M-B,Zaorsky NG,Jiang C,et al.Radiotherapy and chemotherapy are associated with improved outcomes over surgery and chemotherapy in the management of limited-stage small cell esophageal carcinoma[J].Radiotherapy and Oncology,2013,106(3)：317-322.

30 Liu J,Ren XB,Hao XS,et al.Survival significance of different types of comprehensive treatment for small-cell esophageal carcinoma[J].Chin J Clin Oncol,2013,29(22)：1814-1817.[劉 軍,任秀寶,郝希山,等.食管小細(xì)胞癌不同模式的綜合治療生存分析[J].中國(guó)腫瘤臨床,2013,29(22)：1814-1817.]

31 Vos B,Rozema T,Miller R,et al.Small cell carcinoma of the esophagus：a multicentre Rare Cancer Network study[J].Diseases of the Esophagus,2011,24(4)：258-264.

32 Matsumori T,Murakami S,Araki O,et al.[A case report of primary small cell esophageal carcinoma responding successfully to radiochemotherapy][J].Gan to kagaku ryoho.Cancer&chemotherapy, 2012,39(7)：1119-1121.

33 Liu QW,Fu JH,Luo KJ,et al.Identification of EGFR and KRAS mutations in Chinese patients with esophageal squamous cell carcinoma[J].Diseases of the Esophagus,2011,24(5)：374-380.

34 Kaneko K,Kumekawa Y,Makino R,et al.EGFR gene alterations as a prognostic biomarker in advanced esophageal squamous cell carcinoma[J].Frontiers in bioscience：a journal and virtual library, 2009,15()：65-72.

35 Janmaat ML,Gallegos-Ruiz MI,Rodriguez JA,et al.Predictive factors for outcome in a phase II study of gefitinib in second-line treatment of advanced esophageal cancer patients[J].Journal of Clinical Oncology,2006,24(10)：1612-1619.

36 Ferry DR,Anderson M,Beddard K,et al.A phase II study of gefitinib monotherapy in advanced esophageal adenocarcinoma：evidence of gene expression,cellular,and clinical response[J].Clinical Cancer Research,2007,13(19)：5869-5875.

37 Zhang Z,Xiao H,Xie F,et al.High-incidence of PTEN mutations in Chinese patients with primary small cell carcinoma of the esophagus[J].BMC cancer,2014,14(1)：19.

38 Tasioudi K,Saetta A,Sakellariou S,et al.pERK activation in esophageal carcinomas：clinicopathological associations[J].Pathology-Research and Practice,2012,208(7)：398-404.

39 Kato H,Arao T,Matsumoto K,et al.Gene amplification of EGFR, HER2,FGFR2 and MET in esophageal squamous cell carcinoma [J].International journal of oncology,2013,42(4)：1151-1158.

40 Hou G,Lu Z,Liu M,et al.Mutational analysis of the PTEN gene and its effects in esophageal squamous cell carcinoma[J].Digestive diseases and sciences,2011,56(5)：1315-1322.

（2014-05-04收稿）

（2014-08-20修回）

（本文編輯：周曉穎）

申威 專業(yè)方向?yàn)橄滥[瘤基礎(chǔ)與臨床研究。

E-mail：shenwayne440@126.com

·讀者·作者·編者·

重癥患者早期營(yíng)養(yǎng)支持的研究進(jìn)展

早期營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)于重癥患者是標(biāo)準(zhǔn)的治療方式，而這同樣需要醫(yī)生對(duì)營(yíng)養(yǎng)支持的時(shí)機(jī)、提供方式以及營(yíng)養(yǎng)成分進(jìn)行復(fù)雜的計(jì)算，畢竟所有這些都可能影響預(yù)后。而究竟此時(shí)是采用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)還是腸外營(yíng)養(yǎng)的問(wèn)題，許多薈萃分析鑒于樣本量較小、缺乏強(qiáng)有力的質(zhì)量控制以及營(yíng)養(yǎng)成分的差異等因素，并不能得到有足夠說(shuō)服力的答案。

來(lái)自英國(guó)國(guó)家重癥監(jiān)護(hù)研究中心臨床試驗(yàn)部的工作人員近期發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一篇文章，題為“重癥患者早期營(yíng)養(yǎng)支持途徑選擇的臨床試驗(yàn)”，展示了一項(xiàng)大型、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，探索了腸內(nèi)及腸外營(yíng)養(yǎng)的方式對(duì)于其預(yù)后、合并癥等的影響。

研究以非預(yù)期進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的患者為研究對(duì)象，之后將這類患者隨機(jī)分為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組及腸外營(yíng)養(yǎng)組，在患者進(jìn)入ICU的36小時(shí)內(nèi)開(kāi)始營(yíng)養(yǎng)支持，持續(xù)至5天的時(shí)間。研究終點(diǎn)定義為30天內(nèi)各種原因?qū)е碌乃劳?。研究納入了2400個(gè)患者，其中2388個(gè)（99.5%）患者進(jìn)入隨訪（1191進(jìn)入腸外營(yíng)養(yǎng)組；1197進(jìn)入腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組）。在30天內(nèi)，1188個(gè)腸外營(yíng)養(yǎng)組的患者中393例發(fā)生死亡（33.1%），而1195個(gè)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組的患者中409例發(fā)生死亡（34.2%），統(tǒng)計(jì)學(xué)并未發(fā)現(xiàn)顯著差異。而在腸外營(yíng)養(yǎng)組中，低血糖及嘔吐的發(fā)生率明顯低于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組。而感染發(fā)生率、90天死亡率、并發(fā)癥及總能量攝入方面兩組間并無(wú)顯著差異。

當(dāng)然，既往也有一些研究表明早期采用腸外營(yíng)養(yǎng)支持的方式會(huì)增加感染的發(fā)生幾率，且并不利于預(yù)后。而本文提到，這可能并非是采用哪種途徑導(dǎo)致的問(wèn)題。本文得到結(jié)論，腸內(nèi)或腸外的途徑并非真正導(dǎo)致感染發(fā)生差異的原因，而應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)醫(yī)療系統(tǒng)對(duì)于重癥患者的血糖監(jiān)管。

研究表明，對(duì)于重癥患者的早期營(yíng)養(yǎng)支持方式，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)及腸外營(yíng)養(yǎng)對(duì)于預(yù)后的影響并無(wú)顯著差異。而腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組患者發(fā)生腸道反應(yīng)及低血糖的幾率要高于腸外營(yíng)養(yǎng)組。

——引自“丁香園”網(wǎng)站

Advances in diagnosis and management of primary esophageal small cell carcinoma

Wei SHEN,Wenying DENG,Ning LI,Suxia LUO

Suxia LUO;E-mail:shenwayne440@126.com
Department of Gastroenterology,The Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University,Henan Cancer Hospital,Zhengzhou 450000,China

Primary esophageal small cell carcinoma(PESCC)is a rare disease first described by McKeown in 1952.PESCC is characterized by high malignancy,distant metastasis,and poor prognosis.The incidence of PESCC has significantly increased worldwide in recent years.However,practice guidelines that concern the histological origin,clinical diagnosis methods,therapies,and prognosis of PESCC are still not well established because of the paucity of cases and lack of large prospective randomized research.This article aims to outline recent advances in the clinical and therapeutic aspects of PESCC as well as review the different opinions concerned to better understand PESCC and solve clinical problems.

small cell carcinoma,esophageal cancer,surgery,radiotherapy,chemotherapy,targeted therapy,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20140726

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，河南省腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科（鄭州市450000）

羅素霞 shenwayne440@126.com