付穎利,任曉俊,俞 瓊,史杰萍,張晴晴,徐子淇,于雅琴,寇長貴

(1.吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室吉林省分子遺傳流行病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,吉林長春 130021;2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院放療科,吉林長春 130041)

5-羥色胺2A受體基因多態(tài)性與精神分裂癥遺傳關(guān)聯(lián)性的Meta分析

付穎利1,任曉俊2,俞 瓊1,史杰萍1,張晴晴1,徐子淇1,于雅琴1,寇長貴1

(1.吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室吉林省分子遺傳流行病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,吉林長春 130021;2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院放療科,吉林長春 130041)

目的:探討5-羥色胺2A受體(HTR2A)基因T102C位點(diǎn)多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)性,為精神分裂癥的遺傳背景提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。方法:計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、EMbase、CNKI、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)和維普數(shù)據(jù)庫,收集2003—2012年有關(guān)HTR2A基因T102C多態(tài)性與精神分裂癥關(guān)聯(lián)性研究的文獻(xiàn),在全文回顧的基礎(chǔ)上對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取。應(yīng)用Rev Man 5.1和Stata 12.0軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析,依據(jù)不同種族將研究對(duì)象分為歐洲人群和亞洲人群2個(gè)亞組進(jìn)行分別統(tǒng)計(jì),對(duì)等位基因C/T和不同遺傳規(guī)律基因型CC/TT、CC/CT＋TT、CC＋CT/TT及CC＋TT/CT共5種模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì),包括異質(zhì)性檢驗(yàn)、合并效應(yīng)量及評(píng)估發(fā)表偏倚。結(jié)果:共納入11個(gè)研究,包括2 443例精神分裂癥患者和2 469名健康對(duì)照者。Meta分析,等位基因總?cè)巳汉喜R＝1.12,95%CI＝0.96～1.31,P＞0.05;CC/TT遺傳模型總?cè)巳汉喜R＝1.11,95%CI＝0.80～1.53,P＞0.05;CC/CT＋TT遺傳模型總?cè)巳汉喜R＝1.13,95%CI＝0.99～1.30,P＞0.05;CC＋CT/TT遺傳模型總?cè)巳汉喜R＝1.18,95%CI＝0.93～1.50,P＞0.05;CC＋TT/CT遺傳模型總?cè)巳汉喜R＝0.95,95%CI＝0.84～1.06,P＞0.05。結(jié)論:目前的證據(jù)不足以表明HTR2A基因T102C多態(tài)性與精神分裂癥存在關(guān)聯(lián)性,提示該基因多態(tài)性與精神分裂癥的遺傳無顯著關(guān)聯(lián)性。

精神分裂癥;5-羥色胺2A受體;基因多態(tài)性;Meta分析

5-羥色胺2A受體(5-hydroxytryptamine 2A receptor,HTR2A)主要分布于腦皮質(zhì),以新皮質(zhì)的密度最高,其功能為控制食欲、調(diào)節(jié)體溫及睡眠。大多數(shù)學(xué)者[1]認(rèn)為:精神病性癥狀與HTR2A的功能亢進(jìn)有關(guān)。目前研究較多的是HTR2A基因與精神分裂癥的關(guān)系。編碼HTR2A的基因定位于13q14-21區(qū)域,目前共發(fā)現(xiàn)有6種多態(tài)性,這些多態(tài)性可能改變HTR2A的功能,進(jìn)而影響精神分裂癥的易感性[2],其中突變率最高的是T102C,達(dá)到60%[3]。在HTR2A基因的102位點(diǎn)上, T等位基因如果突變?yōu)镃等位基因,可以減少HTR2A的表達(dá),從而使HTR2A結(jié)合力下降, HTR2A激活減少,從而使神經(jīng)元的興奮性提高[4]。多項(xiàng)研究[5-6]發(fā)現(xiàn):等位基因C和基因型CC與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)性,但也有一些研究[7-9]結(jié)論與此不同。本研究在收集國內(nèi)外近10年有關(guān)HTR2A基因多態(tài)性與精神分裂癥關(guān)聯(lián)性研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行Meta分析,客觀綜合評(píng)價(jià)人群中HTR2A基因多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)性,以期為精神分裂癥的分子遺傳學(xué)研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源收集2003年1月—2012年12月國內(nèi)外期刊公開發(fā)表的關(guān)于HTR2A基因T102C多態(tài)性與精神分裂癥關(guān)聯(lián)性研究的病例對(duì)照研究文獻(xiàn)。檢索范圍包括英文數(shù)據(jù)庫Pubmed、EMbase和中文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普及谷歌學(xué)術(shù)搜索引擎。

1.2 檢索策略英文數(shù)據(jù)庫采用“5-hydroxytryptamine 2A receptor”或“receptor, serotonin,5-HT2A”或“HTR2A”、“schizophrenia”、“polymorphism,genetic”聯(lián)合檢索,中文數(shù)據(jù)庫采用“5-羥色胺2A受體”或“5-HT2A受體”和“精神分裂癥”以及“基因多態(tài)性”聯(lián)合檢索。

1.3 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①原始文獻(xiàn)類型為設(shè)計(jì)良好的病例對(duì)照研究,且研究位點(diǎn)包括T102C;②文獻(xiàn)中研究對(duì)象中病例為精神分裂癥患者,符合ICD/DSM/CCMD診斷標(biāo)準(zhǔn);③原始文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)方法恰當(dāng),有明確的基因型和(或)等位基因頻數(shù)數(shù)據(jù);④研究中至少對(duì)照組符合Hardy-Weinberg(H-W)遺傳平衡定律。

1.4 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①研究中對(duì)照組患有精神類疾病;②缺乏原始數(shù)據(jù),經(jīng)與作者聯(lián)系亦無法獲取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);③質(zhì)量較差的文獻(xiàn),紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)質(zhì)量評(píng)估低于5顆星[10];④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.5 文獻(xiàn)整理由2名研究者分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)將所有文獻(xiàn)分類為可以納入、排除和需進(jìn)一步分析3大類,結(jié)果不一致時(shí)通過討論或與專家協(xié)商的方法解決。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)NOS量表的文獻(xiàn)評(píng)價(jià)條目及說明[11]對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)結(jié)果低于5顆星的文獻(xiàn)剔除,高于5顆星的文獻(xiàn)分別給出具體星級(jí),查看所有納入原始文獻(xiàn)是否對(duì)其樣本進(jìn)行H-W遺傳平衡檢驗(yàn),檢驗(yàn)結(jié)果是否符合H-W遺傳平衡定律。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)確定納入的文獻(xiàn)提取詳細(xì)信息,包括樣本量、病例診斷標(biāo)準(zhǔn)、基因型與等位基因頻數(shù)和研究對(duì)象種族等。應(yīng)用Rev Man 5.1統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Q檢驗(yàn)中I2統(tǒng)計(jì)量分析異質(zhì)性大小,若I2＜50%,認(rèn)為各研究結(jié)果間為同質(zhì),采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model,FEM)進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)分析;若I2≥50%,則認(rèn)為各研究結(jié)果間存在顯著異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model,REM)。本研究選用比值比(OR)為合并效應(yīng)量,計(jì)算OR及95%可信區(qū)間(95%CI)?；诰穹至寻Y是一種多基因遺傳病,是由于許多微效基因的積累作用造成的,無明確的顯性和隱性基因遺傳規(guī)律[8],故本研究對(duì)顯性、隱性、共顯性和超顯性4種遺傳規(guī)律下的統(tǒng)計(jì)模型分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。依據(jù)納入研究對(duì)象的種族情況,將研究對(duì)象分為歐洲人群和亞洲人群2個(gè)亞組分別統(tǒng)計(jì)分析。采用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Begg及Egger檢驗(yàn),評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢出相關(guān)文獻(xiàn)38篇,閱讀題目、摘要和全文,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)以及結(jié)合文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果最終對(duì)文獻(xiàn)做如下處理:剔除16篇未報(bào)告T102C位點(diǎn)的文獻(xiàn),剔除3篇無完整研究數(shù)據(jù)經(jīng)聯(lián)系作者也無法獲得的文獻(xiàn),剔除8篇對(duì)照組定義不清楚或以患有精神類疾病的人群作為對(duì)照的文獻(xiàn),最終納入11篇文獻(xiàn)[9,12-21]。

2.2 納入文獻(xiàn)概要依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)和NOS量表評(píng)價(jià)結(jié)果,最終納入11篇病例對(duì)照研究文獻(xiàn),其中病例組包括2 443例精神分裂癥患者,對(duì)照組包括2 469名未患有精神類疾病的志愿者,納入文獻(xiàn)中的樣本均符合H-W遺傳平衡定律。文獻(xiàn)詳細(xì)資料見表1。

表1 被納入病例對(duì)照研究文獻(xiàn)基本信息Tab.1 Basic informations of included literatures for case-control study

2.3 Meta分析結(jié)果HTR2A基因T102C多態(tài)性與精神分裂癥無顯著相關(guān)性。總體人群:等位基因頻數(shù)的OR值Q檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為31.91,I2＝69%,各研究間存在異質(zhì)性,選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并,C/T合并OR＝1.12,95%CI＝0.96～1.31;共顯性遺傳模型CC/TT基因型頻數(shù)的OR值Q檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為29.76,I2＝66%,各研究間存在異質(zhì)性,選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并,CC/TT合并OR＝1.11,95%CI＝0.80～1.53;隱性遺傳模型CC/CT＋TT基因型頻數(shù)的OR值Q檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為13.91,I2＝28%,各研究間同質(zhì),選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并, CC/CT＋TT合并OR＝1.13,95%CI＝0.99～1.30;顯性遺傳模型CC＋CT/TT基因型頻數(shù)的OR值Q檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為28.94,I2＝65%,各研究間存在異質(zhì)性,選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并, CC＋CT/TT合并OR＝1.18,95%CI＝0.93～ 1.50;超顯性遺傳模型CC＋TT/CT基因型頻數(shù)的OR值Q檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為6.64,I2＝0%,各研究間同質(zhì),選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并,CC＋TT/CT合并OR＝0.95,95%CI＝0.84～1.06。亞組分析結(jié)果亦顯示HTR2A基因T102C多態(tài)性與精神分裂癥無顯著關(guān)聯(lián)性。歐洲人群:C/T合并OR＝1.19,95%CI＝0.95～1.47;CC/TT合OR＝1.14,95%CI＝0.71～1.83;CC/CT＋TT合并OR＝1.17,95%CI＝1.00～1.37;CC＋CT/ TT合并OR＝1.29,95%CI＝0.92～1.83;CC＋TT/CT合并OR＝0.92,95%CI＝0.80～1.06。亞洲人群:C/T合并OR＝1.01,95%CI＝0.86～1.18;CC/TT合并OR＝1.03,95%CI＝0.72～1.46;CC/CT＋TT合并OR＝1.02, 95%CI＝0.78～1.35;CC＋CT/TT合并OR＝1.00,95%CI＝0.79～1.27;CC＋TT/CT合并OR＝1.01,95%CI＝0.81～1.26。Meta分析結(jié)果詳細(xì)信息見表2,相關(guān)森林圖見圖1～5。

表2 HTR2A基因T102C位點(diǎn)基因多態(tài)性與精神分裂癥關(guān)聯(lián)性的Meta分析Tab.2 Meta-analysis of association between HTR2A gene T102C locus polymorphism and schizophrenia

圖1 HTR2A基因T102C位點(diǎn)C/T等位基因合并OR森林圖Fig.1 Forest plot of HTR2A gene T102C locus C/T allele

圖2 HTR2A基因T102C位點(diǎn)共顯性遺傳模型CC/TT基因型合并OR森林圖Fig.2 Forest plot of HTR2A gene T102C locus codominant model CC/TT genotype

圖3 HTR2A基因T102C位點(diǎn)隱性遺傳模型CC/CT＋TT基因型合并OR森林圖Fig.3 Forest plot of HTR2A gene T102C locus recessive model CC/CT＋TT genotype

圖4 HTR2A基因T102C位點(diǎn)顯性遺傳模型CC＋CT/TT基因型合并OR森林圖Fig.4 Forest plot of HTR2A gene T102C locus dominant model CC＋CT/TT genotype

圖5 HTR2A基因T102C位點(diǎn)超顯性遺傳模型CC＋TT/CT基因型合并OR森林圖Fig.5 Forest plot of HTR2A gene T102C locus super dominant model CC＋TT/CT genotype

2.4 發(fā)表偏倚分析應(yīng)用軟件Stata 12.0進(jìn)行Begg和Egger檢驗(yàn),以評(píng)估納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚情況。等位基因C/T中,Begg法檢測(cè)Z＝0.70, P＝0.484;Egger法檢測(cè)t＝－0.73,P＝0.482?；蛐虲C/TT中,Begg法檢測(cè)Z＝0.47,P＝0.640;Egger法檢測(cè)t＝1.01,P＝0.339?；蛐虲C/CT＋TT中,Begg法檢測(cè)Z＝0.16,P＝0.876;Egger法檢測(cè)t＝0.69,P＝0.508?；蛐虲C＋CT/TT中,Begg法檢測(cè)Z＝0.47,P＝0.640;Egger法檢測(cè)t＝1.28,P＝0.231?；蛐虲C＋TT/CT中,Begg法檢測(cè)Z＝1.56,P＝0.119;Egger法檢測(cè)t＝0.32,P＝0.753。本研究結(jié)果表明:本研究納入的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

精神分裂癥是一種嚴(yán)重影響人類健康的多發(fā)病[8],且病因未明,給患者、家庭和社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān),根據(jù)2001年WHO的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),精神分裂癥占全球疾病總負(fù)擔(dān)的2.8%[22]。作為人類復(fù)雜的多基因遺傳病,精神分裂癥已成為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。闡明精神分裂癥的病因及發(fā)病機(jī)制將有助于其早期診斷、早期治療和早期干預(yù)[23]。

用以解釋HTR2A基因多態(tài)性與精神分裂癥之間關(guān)系的生物學(xué)機(jī)制尚不明確。雖然等位基因T突變?yōu)镃并不能導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中氨基酸的替換,但有證據(jù)證明其與HTR2A表達(dá)相關(guān)[18]。Polesskaya等[24]揭示在等位基因?yàn)镃的正常尸體腦顳葉皮層中m RNA和受體蛋白的表達(dá)水平低于等位基因?yàn)門的健康志愿者。目前研究[18]認(rèn)為:等位基因T突變?yōu)镃可以影響大腦中HTR2A的密度,進(jìn)一步影響精神分裂癥患者的病理結(jié)果。

王偉勇等[13]研究表明:精神分裂癥散發(fā)組與正常對(duì)照組HTR2A基因T102C位點(diǎn)各基因型之間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。趙愛玲等[14]研究結(jié)果顯示:患者組與對(duì)照組基因型及等位基因頻率無顯著性差異。Baritaki等[16]研究結(jié)果顯示:患者組和對(duì)照組基因型及等位基因頻數(shù)均存在顯著性差異。Vaquero-Lorenzo等[18]將等位基因C作為危險(xiǎn)因子進(jìn)行研究,結(jié)果顯示:患者組和對(duì)照組中等位基因及基因型頻數(shù)存在顯著性差異。本研究綜合了包括上述研究在內(nèi)的11項(xiàng)研究結(jié)果,并進(jìn)行綜合定量評(píng)價(jià),結(jié)果顯示:在歐洲人群、亞洲人群及總體人群中HTR2A等位基因頻數(shù)和基因型頻數(shù)在患者組與對(duì)照組之間不存在顯著性差異,HTR2A基因T102C多態(tài)性與精神分裂癥之間無明顯關(guān)聯(lián)性;但在歐洲人群中,CC/(CT＋TT)基因型頻數(shù)合并OR＝1.17,95%CI＝1.00～1.37,處于邊緣值,歐洲人群中CC基因型多態(tài)性與精神分裂癥可能存在關(guān)聯(lián)性,需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本的研究加以證實(shí)。

Abdolmaleky等[26]研究表明:在不同種族背景下HTR2A基因T102C存在遺傳異質(zhì)性,歐洲白種人C等位基因和CC基因型占優(yōu)勢(shì),而亞洲人種T等位基因和TT基因型占優(yōu)勢(shì),這可能是影響本研究結(jié)果的因素。本研究納入的樣本中,歐洲人種占所有樣本的74.3%,亞洲人種占25.7%。本次Meta分析納入了近10年的有關(guān)研究,研究方法差異較小,且對(duì)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)也較一致,可合并性較好,且納入文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚,結(jié)果具有較高的可靠性。Rev Man統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)于發(fā)表性偏倚的測(cè)量只提供定性的繪制漏斗圖的功能,查看各點(diǎn)是否為分布對(duì)稱的漏斗來進(jìn)行判斷,往往主觀性較強(qiáng)[25]。本研究在Stata 12.0軟件中采用Begg法及Egger法定量評(píng)估發(fā)表偏倚,可以從數(shù)量關(guān)系上對(duì)發(fā)表性偏倚進(jìn)行判斷,使結(jié)果更為可靠。

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Meta-analysis on inherited association between 5-hydroxytryptamine 2A receptor gene polymorphism and schizophrenia

FU Ying-li1,REN Xiao-jun2,YU Qiong1,SHI Jie-ping1,ZHANG Qing-qing1, XU Zi-qi1,YU Ya-qin1,KOU Chang-gui1
(1.Department of Epidemiology and Health Statistics,School of Public Health,Jilin University, Key Laboratory of Molecular Epidemiology,Jilin Province,Changchun 130021,China;2.Department of Radiotherapy,Second Hospital,Jilin University,Changchun 130041,China)

ObjectiveTo investigate the association between 5-hydroxytryptamine 2A receptor(HTR2A)gene T102C locus polymorphism and schizophrenia,and to provide basis for evidence-based medicine for the genetic background of schizophrenia.MethodsPub Med,EMbase,CNKI,WanFang and Vip information databases were used to search full text of all the relevant studies about the association between HTR2A gene T102C locus polymorphism and schizophrenia,which were published during 2003 to 2012.Based on reviewing full text,the data were selected,evaluated and accessed.Rev Man 5.1 and Stata 12.0 were used to perform the statistical analysis of those studies that were in accordance with the inclusive criteria.According to the different ethnicities, the objects were divided into two subgroups as European and Asian to analyze respectively.Also,depending ondifferent inheritances,the objects were divided into five patterns including C/T allele,CC/TT,CC/CT＋TT, CC＋CT/TT and CC＋TT/CT genotypes to analyze respectively,including heterogeneity inspection,effect consoliating and publication bias assessment.ResultsA total of 11 studies were available for this analysis, including 2 443 schizophrenia patients and 2 469 controls.The Meta-analysis results showed that the allele of all people were OR＝1.12,95%CI＝0.96－1.31,P＞0.05;CC/TT of all people were OR＝1.11,95%CI＝0.80－1.53,P＞0.05;CC/CT＋TT of all people were OR＝1.13,95%CI＝0.99－1.30,P＞0.05;CC＋CT/TT of all people were OR＝1.18,95%CI＝0.93－1.50,P＞0.05;CC＋TT/CT of all people were OR＝0.95, 95%CI＝0.84－1.06,P＞0.05.ConclusionCurrent evidence is insufficient to show that HTR2A gene T102C locus polymorphism may be associated with schizophrenia,suggesting that the gene polymorphism has no significantly genetic association with schizophrenia.

schizophrenia;5-hydroxytryptamine 2A receptor;gene polymorphism;Meta-analysis

R749.3

A

2013-12-02

吉林省衛(wèi)生計(jì)生委科研基金資助課題(2013Z060);衛(wèi)計(jì)委衛(wèi)生行業(yè)科研專項(xiàng)基金資助課題(201202022)

付穎利(1987－),女,內(nèi)蒙古自治區(qū)烏蘭察布人,在讀醫(yī)學(xué)碩士,主要從事慢性病流行病學(xué)研究。

寇長貴(Tel:0431-85619173,E-mail:koucg＠jlu.edu.cn);于雅琴(Tel:0431-85619163,E-mail:yuyaqin5540＠163.com)

1671-587Ⅹ(2014)05-1038-08

10.13481/j.1671-587x.20140526