劉玉婷， 梁鋼濤， 尹大偉

(陜西科技大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院 教育部輕化工助劑化學(xué)與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 陜西 西安 710021)

0 引言

1,3,4-噻二唑類(lèi)化合物是一類(lèi)重要的有機(jī)中間體，因其是含有硫、氮雜原子的五元雜環(huán)化合物，且具有芳香性及共軛效應(yīng)，廣泛用于合成抗菌藥物[1,2]，抗結(jié)核藥物[3,4]，抗癌藥物[5,6]，抗炎藥物[7]，除草劑[8]和熒光傳感分子[9]等.1,3,4-噻二唑主要是以2,5位上的氫被取代后的衍生物存在，而2-氨基-1,3,4-噻二唑因?yàn)?位上氨基的活潑性較高，容易將1,3,4-噻二唑引入到其他活性體系中獲得更優(yōu)的生物活性而備受關(guān)注.

響應(yīng)曲面法(Response Surface Methodology，RSM)是一種在多元線性回歸的基礎(chǔ)上用主動(dòng)收集數(shù)據(jù)的方法獲得具有較好性質(zhì)的回歸方程的一種試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，它由英國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家G.Box在50年代初針對(duì)化工生產(chǎn)的問(wèn)題提出的，以后又應(yīng)用于鋼鐵、機(jī)械、制藥、農(nóng)業(yè)等部門(mén)并取得很好的結(jié)果[10].

目前，2-氨基-1,3,4-噻二唑類(lèi)化合物的合成方法主要是在酸催化下由各種羧酸和硫代氨基脲關(guān)環(huán)反應(yīng)得到.主要使用的酸催化劑有三氯氧磷[11,12]、鹽酸[13]、硫酸[14]等，催化劑為三氯氧磷時(shí)反應(yīng)要求較高，操作復(fù)雜，因2-氨基-1,3,4-噻二唑類(lèi)化合物合成過(guò)程監(jiān)測(cè)比較困難，目前主要以延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間和回流溫度下反應(yīng)以期獲得較高產(chǎn)率，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)單因素和響應(yīng)曲面法討論了影響2-氨基-1,3,4-噻二唑產(chǎn)率的因素并獲得了較優(yōu)的合成工藝.合成反應(yīng)方程式見(jiàn)圖1.

圖1 2-氨基-1,3,4-噻二唑合成反應(yīng)方程式

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

(1)試劑：硫代氨基脲，分析純(熔點(diǎn)179 ℃～181 ℃)，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司；脂肪酸(甲酸88%，冰乙酸99%，丙酸99%、正丁酸99%、正戊酸99%)，分析純，西安化學(xué)試劑廠；氫溴酸，工業(yè)純(≥48%)，壽光市紫旭化工有限公司；鹽酸，分析純(36%～38%)，北京化工廠；硫酸，分析純(95%～98%)，四川西隴化工有限公司.

(2)儀器：X-4顯微熔點(diǎn)儀，上海精密科學(xué)儀器有限公司；VECTOR-22傅里葉紅外色譜儀，德國(guó)BRUKER公司；ADVANCE Ⅲ 400MHz核磁共振波譜儀，德國(guó)BRUKER公司；Vario EL III 有機(jī)元素分析儀，德國(guó)Elemeraor公司.

1.2 2-氨基-1,3,4-噻二唑合成方法與表征

在帶有攪拌和回流冷凝器的100 mL三口燒瓶中加入0.022 mol(2.00 g)硫代氨基脲，0.026 mol(1.35 g，分析純?yōu)?8%，已折算)甲酸，然后向其中加入氫溴酸，同時(shí)開(kāi)啟攪拌和油浴加熱，升溫到指定溫度保溫，反應(yīng)完成后冷卻至室溫.冰水浴下用40%NaOH水溶液調(diào)pH至7～8，析出固體后冰水浴下靜置30 min充分析出結(jié)晶，減壓過(guò)濾，少量水洗滌后干燥得粗品.30%乙醇水溶液重結(jié)晶，干燥后得到2-氨基-1,3,4-噻二唑純品，m.p.：192 ℃～194 ℃，IR(υmax, KBr, cm-1)：3 340(νN-H) ；3 098(νC-H)；1 597，1 571 (νC=N)； 1 021，657 (ν=C-S-C=).1H NMR (CDCl3, TMS, ppm): 7.01 (s, 2H, -NH2)；9.18(s, 1H，N=CH-S).13C NMR(CDCl3, TMS, ppm)：153.1，161.7.元素分析實(shí)測(cè)值(C2H3N3S計(jì)算值):C 23.74% (23.75%)；H 3.00% (2.99)%；N 41.53% (41.55%).

產(chǎn)物的產(chǎn)率均以得到的2-氨基-1,3,4-噻二唑類(lèi)化合物相對(duì)于硫代氨基脲的摩爾產(chǎn)率百分?jǐn)?shù)表示：

其中Y表示2-氨基-1,3,4-噻二唑類(lèi)化合物產(chǎn)率，Ma表示2-氨基-1,3,4-噻二唑類(lèi)化合物的摩爾產(chǎn)量，Mb表示硫代氨基脲的摩爾量.

2 結(jié)果與討論

影響2-氨基-1,3,4-噻二唑產(chǎn)率的因素有甲酸與硫代氨基脲的投料摩爾比，催化劑的種類(lèi)，催化劑的用量，反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間，以下分別予以討論.

2.1 反應(yīng)物配料比對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

本反應(yīng)原料為甲酸與硫代氨基脲，硫代氨基脲的價(jià)格較貴，而甲酸較廉價(jià)，同時(shí)由于甲酸較易揮發(fā)，反應(yīng)過(guò)程中有損失，甲酸過(guò)量符合經(jīng)濟(jì)性原則，分別進(jìn)行了硫代氨基脲和甲酸摩爾比1∶1.1，1∶1.2和1∶1.3的試驗(yàn)，收率分別為55.41%，66.67%和66.83%，當(dāng)硫代氨基脲和甲酸的摩爾比減小到1∶1.2后，增大甲酸的量對(duì)產(chǎn)率增大影響較小，優(yōu)選摩爾比1∶1.2.

2.2 催化劑種類(lèi)對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

選擇反應(yīng)物甲酸與硫代氨基脲的摩爾比為1.2∶1，反應(yīng)時(shí)間為5 h，催化劑的量為20 mL，溫度120 ℃，只改變催化劑的種類(lèi)，產(chǎn)率結(jié)果見(jiàn)表1.

表1 催化劑種類(lèi)對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

從表1可知，48%的氫溴酸對(duì)甲酸與硫代氨基脲合成2-氨基-1,3,4-噻二唑的催化效果最好，得到了較高的產(chǎn)率.98%的硫酸理論上雖然酸性更強(qiáng)，但濃硫酸的氧化性也很強(qiáng)，同時(shí)反應(yīng)過(guò)程中生成的水和濃硫酸放出稀釋熱，使關(guān)環(huán)反應(yīng)不能正常進(jìn)行，且在反應(yīng)完成后調(diào)pH至偏堿性時(shí)，用相同體積的98%硫酸要使用更多的堿液，使產(chǎn)品結(jié)晶析出時(shí)濃度更低，得到產(chǎn)品量較少.36%鹽酸的酸濃度較低，活化羰基的能力有限，而且36%的鹽酸沸點(diǎn)只有61 ℃，升高反應(yīng)溫度會(huì)使部分氯化氫揮發(fā)而使鹽酸濃度降低，當(dāng)溫度升至120 ℃實(shí)際鹽酸濃度只有20%左右，催化能力大大降低了.而氫溴酸的酸性比鹽酸的酸性強(qiáng)，48%的氫溴酸的沸點(diǎn)也比36%的鹽酸高很多，使體系的反應(yīng)溫度可以升高至48%氫溴酸沸點(diǎn)(126 ℃)而不會(huì)使酸濃度降低，同時(shí)48%的氫溴酸的濃度也比鹽酸的濃度大很多，在同樣體積條件下含有更多質(zhì)子，更容易活化羰基,從而得到了較高的產(chǎn)率.

2.3 響應(yīng)曲面法合成工藝優(yōu)化

經(jīng)過(guò)對(duì)氫溴酸的用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等影響2-氨基-1,3,4-噻二唑的產(chǎn)率的因素進(jìn)行單因素試驗(yàn)，確定氫溴酸的用量、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)品的產(chǎn)率影響最大.

2.3.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果

根據(jù)單因素預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，利用Design-Expert 7.0軟件，采用中心組合試驗(yàn)Box-Behnken設(shè)計(jì)方案，以三因素三水平的中心組合設(shè)計(jì)試驗(yàn)確定了合成2-氨基-1,3,4-噻二唑的工藝優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)的主要參數(shù)：A：氫溴酸的用量(10～20 mL)、B：反應(yīng)時(shí)間(2～6 h)、C：反應(yīng)溫度(65～125 ℃)，共設(shè)計(jì)了17組試驗(yàn).試驗(yàn)因素與水平設(shè)計(jì)見(jiàn)表2，響應(yīng)曲面試驗(yàn)設(shè)計(jì)變量值與結(jié)果見(jiàn)表3.

表2 響應(yīng)曲面試驗(yàn)設(shè)計(jì)因素水平及編碼

表3 響應(yīng)曲面試驗(yàn)設(shè)計(jì)變量值與結(jié)果

2.3.2 試驗(yàn)結(jié)果分析

通過(guò)試驗(yàn)分析，使用Design-Expert 7.0軟件分析得出2-氨基-1,3,4-噻二唑合成產(chǎn)率中氫溴酸的用量(A)、反應(yīng)時(shí)間(B)、反應(yīng)溫度(C)的實(shí)際數(shù)值與2-氨基-1,3,4-噻二唑產(chǎn)率之間的二次回歸方程為：

Yeild=-90.057 56+2.294 70×A+10.794 92×B+2.224 07×C+0.225 50×AB- 0.000×AC- 0.052 583×BC-0.081 040×A2- 1.070 25×B2-9.512 22×10-3×C2

對(duì)該模型進(jìn)行方差分析結(jié)果見(jiàn)表4.由表4和系數(shù)顯著性檢驗(yàn)可以看出，模型和失擬的顯著水平都小于0.05,表明該模型顯著.

表4 響應(yīng)曲面試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果方差分析

2.3.3 各因素影響產(chǎn)率原因分析

氫溴酸的量、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度及其相互作用的響應(yīng)曲面圖如圖2所示.由圖2可知，當(dāng)催化劑氫溴酸的量增大時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率逐漸升高，但是升高到一定產(chǎn)率后反應(yīng)產(chǎn)率降低，同時(shí)反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度也具有相同的趨勢(shì).其原因可能是由于氫溴酸的量增大到一定程度后隨著氫溴酸的量增大，總的用酸量較大，促進(jìn)了原料轉(zhuǎn)化率的升高，但在從目標(biāo)產(chǎn)物的氫溴酸鹽堿化成目標(biāo)產(chǎn)物時(shí)使用了更多的水溶液，目標(biāo)產(chǎn)物在水中有一定的溶解度，使實(shí)際產(chǎn)率逐漸降低.反應(yīng)溫度對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率影響也較大，當(dāng)反應(yīng)溫度較低時(shí)，不僅反應(yīng)速度較慢，產(chǎn)率也較低，溫度升高到沸點(diǎn)時(shí)，發(fā)生副反應(yīng)較多使目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率降低，同時(shí)溫度太高，會(huì)造成反應(yīng)原料甲酸的損失量增大，使硫代氨基脲的轉(zhuǎn)化率降低導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率降低.反應(yīng)時(shí)間對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率影響相對(duì)較小，但也呈現(xiàn)出了反應(yīng)時(shí)間短和反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)時(shí)產(chǎn)率的下降趨勢(shì)，反應(yīng)時(shí)間短反應(yīng)不完全，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)副反應(yīng)較多，產(chǎn)率不高.

圖2 氫溴酸的量、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間及 交互作用對(duì)產(chǎn)率的影響的響應(yīng)曲面圖

2.3.4 最佳工藝條件的確定

根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì), 用二次回歸方程的預(yù)測(cè)產(chǎn)率最大值可達(dá)74.440 5%，最優(yōu)條件為：氫溴酸的用量為20.00 mL，反應(yīng)時(shí)間為4.59 h，反應(yīng)溫度為104.21 ℃.

實(shí)際操作中，預(yù)測(cè)的最優(yōu)條件難以實(shí)施，所以將工藝條件適當(dāng)調(diào)整為氫溴酸的用量為20 mL，反應(yīng)時(shí)間為4.6 h，反應(yīng)溫度為104 ℃其產(chǎn)率為74.44±0.50%，實(shí)驗(yàn)值與回歸方程預(yù)測(cè)值基本吻合，即二次回歸方程與實(shí)際實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符，2-氨基-1,3,4-噻二唑的最佳合成工藝為氫溴酸為20 mL，反應(yīng)時(shí)間為4.6 h，反應(yīng)溫度為104 ℃.

2.3.5 最佳工藝條件的應(yīng)用

將得出的最佳工藝條件分別應(yīng)用于硫代氨基脲和乙酸、丙酸、正丁酸、正戊酸和氯乙酸得到2-氨基-5-烷基-1,3,4-噻二唑的反應(yīng)，也獲得了較高的產(chǎn)率，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5.

表5 2-氨基-5-烷基-1,3,4-噻二唑合成產(chǎn)率

3 結(jié)論

2-氨基-1,3,4-噻二唑合成工藝優(yōu)化方案經(jīng)過(guò)單因素法和響應(yīng)曲面法對(duì)各影響產(chǎn)率的因素進(jìn)行了分析優(yōu)化，得到了2-氨基-1,3,4-噻二唑的最優(yōu)合成工藝：甲酸與硫代氨基脲的投料摩爾比為1.2∶1，催化劑氫溴酸的用量為20 mL，反應(yīng)時(shí)間為4.6 h，反應(yīng)溫度為104 ℃.該合成工藝操作簡(jiǎn)單,產(chǎn)率穩(wěn)定，并且此工藝同時(shí)適用于其他2-氨基-5-烷基-1,3,4-噻二唑的合成，適合工業(yè)化生產(chǎn).

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