王繼才 劉 芳 王艷嬌 李文昱 許秀峰

度洛西汀(Duloxetine)是一種新型的抗抑郁藥，化學(xué)名(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘基氧)-2-噻吩丙醇胺鹽酸鹽，是由美國Eli Lilly公司研發(fā)的平衡高效的選擇性5-羥色胺(5-HT)/去甲腎上腺素(NE)再攝取雙重抑制劑(SNRI)，2004年在美國FDA批準(zhǔn)上市。研究顯示[1-2]，度洛西汀對抑郁癥的療效與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)相當(dāng)，甚至優(yōu)于之，不良反應(yīng)少。但有關(guān)度洛西汀腸溶片的有效性與安全性研究并不多見，本研究采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對照的方法評價度洛西汀腸溶片的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 為2009年10月-2010年09月在昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的門診患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth edition，DSM- IV)抑郁癥或抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)，單次或反復(fù)發(fā)作，不伴有精神病性癥狀的。年齡18～65歲，性別不限。篩選和基線期漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD-17)評分≥20分，第1項抑郁情緒評分≥2分，臨床總體印象量表-疾病嚴(yán)重程度(Clinical Global Impression- Severity，CGI-S)評分≥4分?；颊弑救嘶蚱浞杀O(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①除了抑郁癥以外的其他符合DSM-IV軸I診斷的精神疾病，②明顯自殺傾向者，③患者任何可能干擾研究或者增加患者參加研究風(fēng)險的不穩(wěn)定的心、肺、肝、腎、心血管、眼、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等其他疾病，④有癲癇病史者，兒童高熱驚厥除外，⑤已知存在眼內(nèi)壓升高或有閉角型青光眼病史，⑥1年內(nèi)有精神活性物質(zhì)濫用或依賴，⑦繼發(fā)于其他精神疾病或軀體疾病的抑郁發(fā)作，⑧雙相障礙，快速循環(huán)發(fā)作，⑨哺乳期、妊娠或有可能在試驗期間懷孕，而且未能采取有效避孕措施的育齡婦女，對鹽酸度洛西汀或鹽酸帕羅西汀片過敏，或有嚴(yán)重藥物過敏史，心電圖檢查或?qū)嶒炇医Y(jié)果有明顯臨床意義異常，且研究者認(rèn)為可能影響對療效和安全性的評價，ALT或AST大于正常值上限的2倍，在30天內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗，隨機(jī)分組前4周內(nèi)服用過單胺氧化酶抑制劑，隨機(jī)分組前停用其他精神藥物未達(dá)5個半衰期，但允許合并使用的催眠藥除外，不能按醫(yī)囑服藥，基線期與篩選時比較，HAMD-17總評分下降≥25%，過去半年內(nèi)用ECT治療，既往用鹽酸度洛西汀或鹽酸帕羅西汀片正規(guī)治療無效，研究者認(rèn)為不適入選的其他情況。對治療期間①經(jīng)研究者判定，因不良事件或異常的實驗室檢測值無法繼續(xù)試驗，②受試者要求退出試驗，③明顯違背方案，如受試者不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，不能遵守研究方案，④需要使用本研究禁止使用的藥物，⑤受試者在試驗過程中懷孕，⑥失訪者，⑦其他的研究者認(rèn)為不宜繼續(xù)服藥者或認(rèn)為繼續(xù)試驗有困難者，予以剔除，按上述條件共入組54例，脫落3例，實際完成51例，其中度洛西汀腸溶片治療組(A組)25例，帕羅西汀片治療組(B組)26例。

1.1.1 A組 25例，男性12例，女性13例；年齡19～57歲，平均年齡(37.32±9.86)歲，本次病程(3.38±6.48)月，總病程(20.90±18.75)月，受教育年限(10.76±3.35)年，入組時HAMD-17、MADRS、HAMA總評分分別為(22.08±1.80)分、(36.93±3.28)分和(19.00±2.35)分，CGI-S評定中度有病22例，明顯有病3例。

1.1.2 B組 26例，男性9例，女性17例；年齡22～60歲，平均年齡(40.38±11.15)歲，本次病程(2.15±2.33)月，總病程(28.87±27.58)月，受教育年限(9.15±2.94)年，入組時HAMD-17、MADRS、HAMA總評分分別為(21.85±1.60)分、(36.03±2.39)分和(19.74±2.14)分，CGI-S評定中度有病24例，明顯有病2例。

兩組年齡、性別、身高、體重、發(fā)病次數(shù)、本次病程、軀體疾病史、治療前軀體檢查及生命體征，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對照研究方法，按“不平衡指數(shù)最小分配原則”將51例患者隨機(jī)分入A組或B組。于正式治療前，安慰劑清洗0～7天，HAMD減分率<25%，再予以藥物治療8周；鹽酸度洛西汀腸溶片(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：20090401)，20mg/片，用法與用量：第1周40mg，第2周起60mg，qd；鹽酸帕羅西汀片(中美天津史克制藥有限公司生產(chǎn)，批號：09040747)，20mg/片，劑量20mg，qd。伴有失眠的患者可合用常規(guī)劑量的唑吡坦、佐匹克隆、扎萊普隆，睡前服用。整個試驗期間不允許合并其它任何抗精神病藥、抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑及電抽搐治療，禁用對試驗有影響的系統(tǒng)心理治療，如認(rèn)知領(lǐng)悟、行為治療等。

1.2. 2 觀察指標(biāo) 采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)，漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)，蒙哥馬利抑郁評定量表(Montgomery Depression Rating Scale，MADRS)，Sheehan殘疾量表(Sheehan Disability Scale，SDS)、視覺模擬疼痛程度(Visual Analogue Scale，VAS-PI)，臨床總體印象評定量表(Clinical Global Impression，CGI)評定臨床療效，不良事件量表(Adverse Event Scale，AE)評定安全性。于篩選時、基線期和入組后1、2、4、6、8周末評定，或中止出組時評定。在入組時和研究結(jié)束時進(jìn)行肝腎功能、心電圖、血糖、血、尿常規(guī)、尿妊娠試驗、血壓、體重等實驗室檢查。

1.2.3 療效評定 HAMD總評分≤7分為臨床痊愈；HAMD減分率≥50%為有效，<50%為無效。減分率=(基線分-終點(diǎn)分)/基線分×100%。以MADRS，HAMA、CGI、SDS、VAS-PI評分作為次要評價指標(biāo)。

1.2.4 統(tǒng)計方法 采用SAS9.1統(tǒng)計軟件進(jìn)行χ2檢驗、Fisher精確檢驗、t檢驗、Wilcoxon秩和檢驗、方差分析、Cochran-Mantel-Haenszal(CMH)分析。所有顯著性檢驗均采用雙側(cè)檢驗，α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 HAMD、HAMA評分比較

2.1.1 HAMD和HAMA總評分比較 各治療時點(diǎn)兩組HAMD和HAMA量表總評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療結(jié)束時HAMD、HAMA總評分與基線期比較，差異均有明顯統(tǒng)計學(xué)意義(A組t=19.87、11.82,P<0.01；B組t=15.69、15.43,P<0.01)；治療前后A、B兩組HAMD、HAMA總評分減分值[(11.48±2.89)分vs.(11.61±3.77)分；(9.13±3.76)分vs.(9.77±3.23)分]比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.144、0.905,P>0.05)。見表1、2。

表1 A組與B組治療前后HAMD量表總分組間比較分)

表2 A組與B組治療前后HAMA量表總分組間比較分)

2.1.2 HAMD減分率及有效率比較 治療結(jié)束時，A、B兩組HAMD減分率分別為53.10%、 52.02%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.427，P=0.674)；A組有效率、緩解率分別為72.0%和20.0%，，B組分別為73.1%和23.1%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.465、0.547，P=0.590)。

2.1.3 HAMD因子評分比較 治療8周末，除體重因子外，A、B兩組其余各因子評分均較同組基線期低(P<0.001)；但兩組焦慮/軀體化因子減分值[(3.64±1.19)分vs.(3.07±1.60)分]、認(rèn)知障礙因子減分值[(2.20±0.82)分vs.(2.19±0.90)分]、阻滯因子減分值[(3.24±1.33)分vs.(4.04±1.78)分]、睡眠障礙因子減分值[(2.40±0.82)分vs.(2.27±0.87)分]，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.032～1.820，P>0.05)。

2.1.4 HAMA因子評分比較 治療8周末，A、B兩組HAMA各因子評分均較同組基線期低(P<0.001)；但兩組精神性焦慮因子減分值[(4.88±2.64)分vs.(5.65±2.28)分]、軀體性焦慮因子減分值[(4.48±1.85)分vs.(4.42±2.25)分]，差異無統(tǒng)計學(xué)差異(t=0.098、1.123，P=0.922)。

2.1.5 MADRS量表分析 A、B兩組各治療各時點(diǎn)MADRS量表總評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療結(jié)束時MADRS量表總評分與同組基線期比較，差異均有明顯統(tǒng)計學(xué)意義(A組t=14.90，P<0.01；B組t=13.46，P<0.01)； A、B兩組治療前后MADRS總評分減分值[(16.48±6.13)分vs.(16.54±5.66)分] 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.035,P=0.972)

2.1.6 視覺模擬量表-疼痛強(qiáng)度(VAS-PI)量表分析 治療8周后，A、B兩組VAS-PI量表評定結(jié)果與同組治療前 比較[(7.64±7.33)mm vs. (27.15±5.27)mm；(6.57±6.49)mm vs.(25.78±5.70)mm]差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.683、5.638，P<0.01)；兩組減分值比較[(19.76±8.91)mm vs. (19.52±7.35)mm]差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.1.7 SDS評分比較 治療8周后，A、B兩組SDS量表總評分與同組治療前比較[(11.60±4.82)分vs.(23.67±3.19)分；(10.88±5.05)分vs.(24.15±3.30)分]差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=12.875、12.262，P<0.01)；兩組減分值比較[(12.23±4.71)分vs.(13.67±4.32)分]差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.1.8 CGI量表評分比較 治療8周后，A、B兩組CGI-S(疾病嚴(yán)重程度)量表總評分平均下降了(1.73±0.72)分和(1.65±0.64)分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。A組中正常、邊緣性有病、輕度有病和中度有病的比例分別為20.0%、52.0%、24.0%和4.0%，B組分別為23.1%、50.0%、23.1%和3.8%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

治療8周后，A、B兩組CGI-I(總體改善)量表總評分平均下降了(2.31±0.64)分和(2.42±0.57)分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。A組中進(jìn)步非常明顯和明顯的比例分別為70.0%和12.0%，B組分別為76.9%和11.5%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 安全性 治療期間，A、B兩組總不良事件發(fā)生率分別為36.0%和34.6%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。除了口干，其余各不良事件發(fā)生率比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。較多見的不良反應(yīng)有口干、惡心、頭昏，胃部不適，視物模糊等，但程度多為輕度，在治療期間或結(jié)束時多減輕或緩解，不影響患者軀體及社會功能。整個試驗期間沒有嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

實驗室檢查中治療前正常的病例治療后出現(xiàn)異常的，A組出現(xiàn)2例尿液白細(xì)胞升高，B組1例；B組血ALT和AST異常、室性早搏各1例。以上病例在治療結(jié)束后隨訪復(fù)查均已恢復(fù)正常。未見其它血尿常規(guī)、生化和心電圖檢查有臨床意義異常。

治療前后兩組血壓、心率、呼吸、體重比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 合并用藥情況 主要合并用藥為催眠藥物唑吡坦，其中A組有8例(32.0%)，B組7例(26.9%)，合并原因主要為夜間睡眠差。兩組在治療過程中合并用藥種類、用藥原因、用藥患者比例比較，均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

3 討 論

兩組患者的主要療效評價指標(biāo)HAMD評分及各因子分在治療結(jié)束時較基線期均低(P<0.001)，A、B兩組HAMD總減分值、總減分率、有效率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。表明兩種藥物對抑郁癥患者的抑郁癥狀的改善均有效。MADRS、HAMA總評分及各因子分在治療結(jié)束時較基線期均低(P<0.001)，CGI評價治療后也有顯著進(jìn)步。表明兩藥對抑郁和焦慮癥狀均有療效，這與度洛西汀是一種選擇性的5-HT和NE再攝取抑制劑，且作用均衡的結(jié)果有關(guān)，與國內(nèi)外的許多報道相符[3-4]。治療8周后，A、B兩組VAS-PI量表評定結(jié)果與同組治療前比較有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；兩組減分值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明度洛西汀有效改善抑郁癥患者的軀體疼痛不適癥狀，這與國內(nèi)外的許多報道一致[5-6]，度洛西汀對糖尿病周圍神經(jīng)痛[7]、纖維肌痛綜合征[8]等軀體疼痛均有很好的緩解作用。治療8周后，A、B兩組SDS量表總評分與同組治療前比較有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，表明度洛西汀能有效改善抑郁癥患者的工作能力、社會及家庭功能和生活等，這可能與度洛西汀能夠改善抑郁癥患者的臨床癥狀、認(rèn)知功能有關(guān)[3]，與國內(nèi)外的許多報道一致[9-10]。研究顯示[11]，度洛西汀腸溶片抗抑郁療效與以往的SSRIs的相同，甚至超過了以往的SSRIs，而且起效更快一些, 快速起效有利于提高抑郁癥痊愈率，不僅適用于急性期治療，長期維持治療也有很好的療效，減低復(fù)發(fā)率[12]。

在安全性分析中，不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)及發(fā)生率兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明兩組不良反應(yīng)相當(dāng)。較多見不良反應(yīng)有口干、惡心、頭昏，胃部不適，視物模糊等。不良反應(yīng)的程度多為輕度，這可能與度洛西汀與多巴胺能受體、腎上腺素能受體、膽堿能受體、組胺能受體、阿片受體、谷氨酸受體、GABA受體無明顯親和力有關(guān)[2,13]，這與許多研究結(jié)果一致[14-15]。而且兩藥對血常規(guī)、肝、腎功能及心電圖的影響均不明顯，表明兩藥安全性較高，耐受性好。另外兩組合并用藥的例數(shù)相當(dāng)，表明兩藥的使用對患者的其他治療均無明顯影響。

[1] Bymaster FP，Lee TC，Knadler M P，et al．The dual transporter inhibitor duloxetine: a review of its preclinical pharmacology，pharmacokinetic profile，and clinical results in depression[J]．Curr Pharm Des,2005,11(12): 1475-1493．

[2] Müller N，Schennach R，Riedel M，et al．Duloxetine in the treatment of major psychiatric and neuropathic disorders[J].Expert Rev Neurother,2008,8(4): 527-536.

[3] Robinson M,Oakes T M,Raskin J,et al.Acute and Long-term Treatment of Late-Life Major Depressive Disorder: Duloxetine Versus Placebo[J].Am J Geriatr Psychiatry,2014,22(1)：34-45.

[4] Hellerstein DJ, Stewart JW, McGrath PJ, et al. A randomized controlled trial of duloxetine versus placebo in the treatment of nonmajor chronic depression[J]. J Clin Psychiatry,2012,73(7):984-991.

[5] Thaler KJ, Morgan LC, Van Noord M,et al. Comparative effectiveness of second-generation antidepressants for accompanying anxiety, insomnia, and pain in depressed patients:a systematic review[J]. Depress Anxiety,2012,29(6):495-505.

[6] Gaynor PJ, Gopal M, Zheng W,et al.A randomized placebo-controlled trial of duloxetine in patients with major depressive disorder and associated painful physical symptoms[J]. Curr Med Res Opin,2011,27(10):1849-1858.

[7] Ormseth MJ, Scholz BA, Boomershine CS. Duloxetine in the management of diabetic peripheral neuropathic pain[J]. Patient Prefer Adherence,2011,27(5):343-356.

[8] Sommer C, H?user W, Alten R,et al. Drug therapy of fibromyalgia syndrome. Systematic review, meta-analysis and guideline[J]. Schmerz,2012,26(3):297-310.

[9] Mancini M, Sheehan DV, Demyttenaere K, et al. Evaluation of the effect of duloxetine treatment on functioning as measured by the Sheehan disability scale: pooled analysis of data from six randomized, double-blind, placebo-controlled clinical studies[J]. Int Clin Psychopharmacol,2012,27(6):208-309.

[10] Happich M, Schneider E, Wilhelm S, et al. Depression treatment with duloxetine and reduction of inability to work[J].Depress Res Treat,2012,26(4):854.

[11] Katila H,Mezhebovsky I,Mulroy A, et al.Randomized, Double-Blind Study of the Efficacy and Tolerability of Extended Release Quetiapine Fumarate (Quetiapine XR) Monotherapy in Elderly Patients with Major Depressive Disorder[J].Am J Geriatr Psychiatry,2013,21(8)：769-784.

[12] Bochsler L, Olver JS, Norman TR. Duloxetine in the acute and continuation treatment of major depressive disorder[J].Expert Rev Neurother,2011,11(3):1525-1539.

[13] Knadler MP, Lobo E, Chappell J, et al. Duloxetine: clinical pharmacokinetics and drug interactions[J]. Clin Pharmacokinet,2011,50(29):281-294.

[14] Wilhelm S, Boess FG, Hegerl U,et al. Tolerability aspects in duloxetine-treated patients with depression: should one use a lower starting dose in clinical practice[J]. Expert Opin Drug Saf,2012,11(5):699-711.

[15] Fornaro M, Martino M, Dalmasso B,et al. An open pilot study of zonisamide augmentation in major depressive patients not responding to a low dose trial with duloxetine: preliminary results on tolerability and clinical effects[J]. Ann Gen Psychiatry,2011,10(1):23.