朱金峰，何興端，馮應勤，魯 培

（鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南鄭州450052）

吉西他濱聯(lián)合奈達鉑治療難治性小細胞肺癌的臨床觀察

朱金峰，何興端，馮應勤，魯 培

（鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南鄭州450052）

目的觀察和評價吉西他濱聯(lián)合奈達鉑治療難治性小細胞肺癌的療效和毒副反應。方法入組經(jīng)病理證實的難治性小細胞肺癌患者28例。予吉西他濱1 000 mg·m-2，靜脈滴注2 h，第1、8天；奈達鉑80 mg·m-2，第1天，每3周重復，至少接受2周期化療。結果全組28例均可評價療效，有效率為25.0%（7/28），疾病控制率為67.9%（19/28），中位疾病進展時間為3.4個月，中位生存期為6.9個月。治療相關主要毒副反應為中性粒細胞減少及血小板減少，Ⅲ、Ⅳ度中性粒細胞減少發(fā)生率為35.7%（10/28），Ⅲ、Ⅳ度血小板減少發(fā)生率為32.1%（9/28）。結論吉西他濱聯(lián)合奈達鉑治療難治性小細胞肺癌療效顯著，毒副反應可以耐受，值得進一步臨床研究。

吉西他濱；奈達鉑；難治性小細胞肺癌

小細胞肺癌占肺癌的15%～20%［1］，具有生長迅速、易早期轉(zhuǎn)移及發(fā)生耐藥等特征。盡管小細胞肺癌是一種化療敏感的惡性腫瘤，對初始化療的緩解率可以達到60%～80%，但絕大多數(shù)患者在完成一線化療后1 a內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)。對一線化療的反應及緩解時間是預測挽救化療有效性的重要因素?；诖耍瑥桶l(fā)小細胞肺癌被分為2組：對一線化療有效且化療結束后超過2～3個月出現(xiàn)復發(fā)的患者為敏感復發(fā)患者；經(jīng)一線治療后腫瘤穩(wěn)定或進展，或在化療結束后2～3個月內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)的患者為難治性復發(fā)患者。對于這些難治性小細胞肺癌患者，目前尚無標準的治療方案［2］，正在研究的新藥包括長春瑞濱、伊立替康、紫杉醇、吉西他濱等。作者將一線治療失敗的28例難治性小細胞肺癌患者予吉西他濱聯(lián)合奈達鉑方案治療，觀察其療效及毒副反應，現(xiàn)總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集我院2009年4月至2013年1月期間經(jīng)組織學或細胞學確診的經(jīng)一線方案治療緩解時間＜3個月或?qū)χ委煙o反應的28例小細胞肺癌患者，一線治療方案均為依托泊苷聯(lián)合順鉑；預計生存時間＞3個月；年齡18～75歲，平均（57.2±7.2）歲；體力狀況評分（performance status，PS）0～2分；血常規(guī)和心、肝、腎功能正常；配合隨訪，依從性好；均存在可測量病灶，一定程度上可客觀判定療效。排除標準：感染、腹瀉、間質(zhì)性肺炎，近3個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死，有癥狀的腦轉(zhuǎn)移瘤需行全腦照射，另一種活動的同期癌，懷孕或哺乳期間。

1.2 治療方法所有患者給予以下方案化療：吉西他濱1 000 mg·m-2，靜脈滴注2 h，第1、8天；奈達鉑80 mg·m-2，第1天，每3周重復。所有患者均接受2周期以上的治療；化療前給予托烷司瓊5 mg靜脈注射預防性止吐處理；奈達鉑輸注時配合適當?shù)乃?、利尿，每周按時復查血常規(guī)，每周期化療結束后復查肝、腎功能及心電圖。正常血常規(guī)，肝、腎功能的標準為白細胞數(shù)＞4.0×109·L-1，血小板計數(shù)＞100×109·L-1，血紅蛋白水平＞100.0 g·L-1，總膽紅素＜15 mg·L-1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶水平＜90 IU·L-1，血清肌酐＜15 mg·L-1。當中性粒細胞數(shù)低于 1.5× 109·L-1，血小板低于50×109·L-1時需要延遲化療，并對應給予粒細胞集落刺激因子及白介素-11治療。若初次出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，化療藥物減量1/4；如果治療中2次出現(xiàn)骨髓抑制，則終止化療。

1.3 評價標準療效按RECIST標準評定［3］：腫瘤完全消失并至少維持 4周為完全緩解（complete response，CR）；各病灶最大垂徑之和縮小50%以上，至少維持4周為部分緩解（partial response，PR）；腫瘤增大＞25%或出現(xiàn)新病灶并至少維持4周為進展（progressive disease，PD）；其他結果定義為穩(wěn)定（stable disease，SD）。以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。毒副反應按美國國立癌癥研究所制定的通用藥物毒副反應分度標準評價，分為0～Ⅳ度。疾病進展時間為自判定CR或PR起到腫瘤出現(xiàn)復發(fā)或PD的時間，生存期為化療開始至死亡或末次隨訪時間。

2 結果

2.1 療效本組28例難治性小細胞肺癌患者均可評價療效。出現(xiàn)CR 1例（3.6%），PR 6例（21.4%），SD 12例（42.9%），PD 9例（32.1%），有效率為25.0%（7/28），疾病控制率為67.9%（19/28）。中位疾病進展時間為3.4個月，中位生存期為6.9個月。

2.2 毒副反應28例患者共完成96周期化療，中位化療3.4周期，均可評價毒副反應。主要毒副反應為骨髓抑制，未見肝、腎、心臟方面的毒副反應，無治療相關性死亡。見表1。

表1 吉西他濱聯(lián)合奈達鉑方案的主要毒副反應 n（%）

3 討論

小細胞肺癌惡性程度高，疾病進展快，盡管其對放化療均較敏感，且經(jīng)一線化療后緩解率很高，但其較高的復發(fā)率仍使小細胞肺癌的死亡率居高不下。對于這些復發(fā)患者，大部分需要二線治療。目前，拓撲替康是惟一經(jīng)FDA通過的治療復發(fā)小細胞肺癌的藥物，但有試驗［4］表明，拓撲替康對化療敏感的復發(fā)小細胞肺癌有效率較高，對難治性小細胞肺癌的有效率僅有6.4%。對于難治性小細胞肺癌患者，目前尚無標準的化療方案。

研究［5］表明，對于難治性小細胞肺癌，聯(lián)合化療方案優(yōu)于單藥方案，單藥方案與聯(lián)合方案的中位疾病進展時間分別為1.30個月和2.83個月（P=0.001），有效率分別為2.6%和12.9%。體內(nèi)外實驗的結果證實吉西他濱聯(lián)合鉑類有協(xié)同和相加作用［6］。吉西他濱是一種嘧啶類周期特異性抗腫瘤藥物，具有抗瘤譜廣、毒副反應低、與其他化療藥物無交叉耐藥等特點，現(xiàn)已被廣泛應用于多種惡性腫瘤的化療，其可以阻止細胞從G1期進入S期，主要代謝產(chǎn)物雙氟二磷酸脫氧胞苷和雙氟三磷酸脫氧胞苷可以競爭性摻入DNA鏈中，抑制DNA鏈繼續(xù)延長，并能抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶減少細胞內(nèi)代謝物的降解，具有自我增效的作用。奈達鉑屬于第2代鉑類抗腫瘤藥物，其作用機制與順鉑相同，但其腎毒性及消化道反應較順鉑明顯減輕，不需要大量水化、利尿，減少了患者的住院時間，且與其他鉑類無完全交叉耐藥性，目前已廣泛應用于卵巢癌、肺癌及頭頸部癌的治療。作者采用吉西他濱聯(lián)合奈達鉑方案治療28例難治性小細胞肺癌患者，有效率為25.0%，疾病控制率為67.9%。與上述研究相比，該研究結果顯示的有效率與生存期均有所改善，但也可能與樣本量較少有關。該方案的主要毒副反應為骨髓抑制，Ⅲ、Ⅳ度中性粒減少發(fā)生率為35.7%，Ⅲ、Ⅳ度血小板減少發(fā)生率為32.1%，其中2例出現(xiàn)Ⅳ度中性粒細胞減少，2例出現(xiàn)Ⅳ度血小板減少，經(jīng)積極對癥應用重組人粒細胞集落刺激因子、白介素-11后未出現(xiàn)感染、出血等癥狀，均未輸注血小板，推遲治療不超過1周，消化道反應較輕，無治療相關死亡病例。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合奈達鉑治療難治性小細胞肺癌療效顯著，毒副反應可以耐受，具有一定的臨床推薦價值。但本研究病例數(shù)較少，仍需進一步開展大樣本的臨床研究。

［1］ Riaz SP，Lüchtenborg M，Coupland VH，et al.Trends in incidence of small cell lung cancer and all lung cancer［J］.Lung Cancer，2012，75（3）：280-284.

［2］ Hoang T，Kim K，Jaslowski A，et al.PhaseⅡ study of second-line gemcitabine in sensitive or refractory small cell lung cancer［J］. Lung cancer，2003，42（1）：97-102.

［3］ Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.European Organization for Research and Treatmentof Cancer，National Cancer Institute of the United States，National Cancer Institute of Canada［J］.J Natl Cancer Inst，2000，92（3）：205-216.

［4］ Korkmaz T，Seber S，Kefeli U，et al.Comparison of second-line treatment outcomes between sensitive and refractory small cell lung cancer patients：a retrospective analysis［J］.Clin Transl Oncol，2013，15（7）：535-540.

［5］ Song Z，Shao L，Lin B，et al.Single-agent chemotherapy compared with combination chemotherapy as second-line treatment in extensive-stage small cell lung cancer：a retrospective analysis［J］.Clin Transl Oncol，2013，15（10）：843-848.

［6］ 繆建華，張迦維，陳暑波.奈達鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究［J］.臨床腫瘤學雜志，2007，12（4）：297 -299.

Clinical Observation of Gem citabine Combined w ith Nedap latin in the Treatment of Refractary Small Cell Lung Cancer

Zhu Jinfeng，He Xingduan，F(xiàn)eng Yingqin，Lu Pei
（Department of Oncology，the First Affiliated Hospital，Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China）

ObjectiveTo observe and assess the efficacy and toxicities of gemcitabine combined with nedaplatin in the treatment of refractary small cell lung cancer.M ethodsTwenty-eight patients with refractary small cell lung cancer were proved by pathology

the chemotherapy：intravenous gemcitabine 1 000mg·m-2for two hours， d1，8；intravenous nedaplatin 80mg·m-2，d1.All the patients had received at least two cycles of chemotherapy.Results In the 28 patients，the response ratewas25.0%（7/28），the disease control ratewas67.9%（19/28）.The median time to progression and themedian overall survival time were 3.4 months and 6.9 months，respectively.The common treatment related toxicitieswere neutropenia and thrombocytopenia，the incidences of gradeⅢorⅣneutropenia and thrombocytopeniawere 35.7%and 32.1%，respectively.ConclusionGemcitabine combined with nedaplatin is effective and safe for refractary small cell lung cancer.

gemcitabine；nedaplatin；refractory small cell lung cancer

10.3969/j.issn.1673-5412.2014.01.007

R734.2；R730.53

A

1673-5412（2014）01-0023-03

2013-09-09）

朱金峰（1987-），女，碩士在讀，主要從事腫瘤基礎與臨床研究。E-mail：Jinfengay2007@163.com