韓玉香 劉國(guó)旺 錢(qián) 靜 段毅力△

藥物臨床觀察

健肝降脂丸聯(lián)合干擾素治療慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝的療效觀察

韓玉香1,2劉國(guó)旺2錢(qián) 靜2段毅力1,2△

目的 探討慢性乙型肝炎（慢乙肝）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）的臨床特點(diǎn)，抗病毒聯(lián)合脂肪肝治療對(duì)其療效的影響。方法以98例慢乙肝合并NAFLD患者（肝臟病理G≥2且S≥2，HBV DNA＞1×105copies/mL）為觀察對(duì)象，給予干擾素α-1b抗病毒治療24周。按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組（干擾素α-1b聯(lián)合健肝降脂丸）55例和對(duì)照組（單用干擾素α-1b）43例，并均應(yīng)用利可君預(yù)防白細(xì)胞減少。觀察2組血清生化指標(biāo)改變，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率，分析應(yīng)用健肝降脂丸治療對(duì)干擾素α-1b抗病毒治療的影響。結(jié)果合并NAFLD的慢乙肝患者經(jīng)過(guò)24周抗病毒治療，聯(lián)合組與對(duì)照組ALT和AST均明顯降低，治療后聯(lián)合組ALT低于對(duì)照組，治療后聯(lián)合組TC、TG及對(duì)照組TC均較治療前降低（均P＜0.05）。聯(lián)合組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率優(yōu)于對(duì)照組（98.2%vs 86.0%，P＜0.05）。結(jié)論抗病毒聯(lián)合抗脂肪肝治療能明顯改善慢乙肝合并NAFLD患者肝功能及血脂指標(biāo)，提高HBV DNA陰轉(zhuǎn)率。

肝炎，乙型，慢性；脂肪肝；非酒精性脂肪肝；健肝降脂丸

慢性乙型肝炎(慢乙肝)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是威脅我國(guó)人民健康的兩大主要慢性肝病。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的改變，NAFLD在我國(guó)發(fā)達(dá)地區(qū)的患病率已高達(dá)15.35%[1]。且目前CHB患者肝組織合并NAFLD情況常見(jiàn)，NAFLD在西方國(guó)家十分常見(jiàn)，普通人群患病率為20%～30%，肥胖或糖尿病人群為70%～90%[2]。本研究對(duì)慢乙肝合并NAFLD患者的臨床資料進(jìn)行分析，對(duì)其進(jìn)行抗病毒聯(lián)合健肝降脂丸治療，分析其對(duì)干擾素α-1b抗病毒療效的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2008年12月—2012年11月住院慢乙肝合并NAFLD患者中肝臟病理炎癥度（G）≥2且纖維化程度（S）≥2，HBV DNA＞1×105copies/mL者98例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組55例和對(duì)照組43例。2組間一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

Table 1 Quantitative comparison of HBV DNA in combination treatment group and control group before treatment表1 聯(lián)合組和對(duì)照組基本資料比較

1.2 治療方法 2組均給予飲食鍛煉指導(dǎo)及利血生每日3次，口服，每次20 mg。對(duì)照組：?jiǎn)斡酶蓴_素α-1b隔日1次，皮下注射，每次40 μg，療程24周。聯(lián)合組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用健肝降脂丸每日2次，口服，每次18 g，療程24周。

1.3 觀察項(xiàng)目 采用速率法，以TOSHIBA TBA-120FR全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行定量檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）。HBV DNA采用PCR法進(jìn)行定量檢測(cè)。于治療前、治療后各監(jiān)測(cè)1次。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照按2000年及2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病分會(huì)制定的《病毒性肝炎防治方案》、《慢性乙型肝炎防治指南》和2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所得數(shù)據(jù)采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)分析軟件處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)和四格表確切概率法，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后肝功能結(jié)果 2組治療前ALT、AST差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后聯(lián)合組與對(duì)照組ALT、AST均明顯降低，且聯(lián)合組ALT低于對(duì)照組(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

2.2 治療后血脂指標(biāo)結(jié)果 治療后聯(lián)合組TC、TG較對(duì)照組降低，治療后聯(lián)合組TC、TG及對(duì)照組TC均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 治療后病毒學(xué)結(jié)果 治療后聯(lián)合組54例（98.2%）轉(zhuǎn)陰，效果好于對(duì)照組的37例（86.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.358，P＜0.05）。

Table 2 Comparison of liver function index in combined treatment group and control group表2 聯(lián)合組與對(duì)照組肝功能指標(biāo)比較

Table 3 Blood lipid index in combined treatment group and control group表3 聯(lián)合治療組與對(duì)照組血脂指標(biāo)比較

3 討論

曾有研究者針對(duì)CHB并發(fā)NAFLD患者的肝組織病理進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)NAFLD可能是患者肝纖維化加重的因素之一[3]，方紅龍等[4]研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)NAFLD的CHB患者更容易發(fā)生肝硬化。本研究中顯示合并NAFLD的慢乙肝患者，脂肪變性影響抗病毒治療效果，表現(xiàn)為聯(lián)合治療組TC、TG低于對(duì)照組。

對(duì)慢性乙型肝炎發(fā)生NAFLD原因的研究顯示，肥胖、胰島素抵抗及其相關(guān)代謝紊亂與CHB患者肝脂肪變的關(guān)系可能比HBV本身更為密切[5-6]。NAFLD發(fā)生與肝臟組織損傷程度之間也無(wú)明顯相關(guān)[7]。隨著脂變程度的加重，代謝因素的作用更明顯。故慢性乙型肝炎發(fā)生NAFLD原因應(yīng)包括病毒或非病毒因素，脂變程度的加重為多種因素所致。

肝纖維化作為CHB和NAFLD患者肝病的共同轉(zhuǎn)歸，是發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)過(guò)程。但由于NAFLD和CHB的根本病因不同，兩者發(fā)生肝損傷和纖維化的機(jī)制也存在差異：前者主要與代謝綜合征和通過(guò)氧化應(yīng)激系統(tǒng)產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)等有關(guān)，而后者則主要由于人體免疫系統(tǒng)介導(dǎo)對(duì)HBV特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)造成肝細(xì)胞損傷。而NAFLD和CHB向肝纖維化進(jìn)展的機(jī)制也存在共性之處：肝細(xì)胞炎癥壞死是肝纖維化的啟動(dòng)因素，肝星狀細(xì)胞激活為肝纖維化形成的中心環(huán)節(jié)，最終導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）在肝臟大量沉積[8]；此外，與肥胖和胰島素抵抗密切相關(guān)的瘦素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子α等脂肪因子也同時(shí)參與NAFLD和CHB時(shí)的肝纖維化的發(fā)病。

代謝癥候群的存在會(huì)加重慢性乙型肝炎患者的病情，使肝硬化和肝癌發(fā)生的概率顯著增高。在年齡較大的CHB患者中，NAFLD是其進(jìn)展性肝纖維化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。慢性HBV感染合并肝脂變可歸納為濕熱疫毒蘊(yùn)結(jié)，腎陽(yáng)不振，肝郁氣滯，痰濕瘀濁停積膠著于肝。健肝降脂丸由茯苓、郁金、丹參、枳殼、生山楂、澤瀉、制何首烏等十一味純天然中藥組成，具有舒肝健脾，活血化瘀，化濁導(dǎo)滯的作用。

慢性乙型肝炎時(shí)由于肝內(nèi)微循環(huán)障礙，肝細(xì)胞缺血缺氧，使肝內(nèi)脂肪酸氧化分解減少，脂蛋白合成減少，以及三酰甘油與載脂蛋白結(jié)合障礙或輸出減少也可導(dǎo)致NAFLD。NAFLD可加快慢性病毒性肝炎的進(jìn)程，大量脂肪沉積肝細(xì)胞可引起肝臟功能紊亂，破壞肝臟正常結(jié)構(gòu)并使藥物與含病毒的肝細(xì)胞膜的接觸面積減少，可能與肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積，導(dǎo)致藥物與細(xì)胞的有效接觸下降有關(guān)，提示細(xì)胞脂肪變可能是影響慢乙肝合并脂肪肝患者抗病毒療效的原因之一。在抗病毒的同時(shí)，針對(duì)性加用健肝降脂丸，可在肝功能的改善、降低血脂及提高HBV DNA陰轉(zhuǎn)率方面取得顯著療效。

[1]Liang X,Bi S,Yang W,et al Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China--declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination[J].Vaccine，2009,27(47)：6550-6557．

[2]Fan JG,Farrell GC．Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China[J]．J HepatoI，2009，50(1)：204-210.

[3]李知玉,何清,唐奇遠(yuǎn),等.79例ALT正常慢性乙型肝炎合并脂肪肝患者的肝臟病理特點(diǎn)及其影響因素的研究[J].中華實(shí)驗(yàn)與感染病雜志,2011,5（4）:465-469.

[4]方紅龍,吳金明,張雪琴.非酒精性脂肪性肝病對(duì)慢性乙肝患者肝臟炎癥及纖維化程度的影響[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜，2011, 20（2）:121-123.

[5]Wang CC,Hsu CS,Liu CJ,et al．Association of chronic hepatitis B virus infection with insulin resistance and hepatic steatosis[J].Gastroenterol Hepatol,2008，23(5)：779-782．

[6]宓余強(qiáng),劉勇鋼,徐亮,等.慢性乙型肝炎合并肝脂肪變的臨床與病理學(xué)特征分析[J].中華肝臟病雜志,2009,17(11):817-820.

[7]Shi JP,Fan JG,Wu R,et al．Prevalence and risk factors of hepatic steatosis and its impact on liver injury in Chinese patients with chronic hepatitis B infection[J].J Gastroenterol Hepatol,2008,23(9)：1419-1425．

[8]Jin X,Chen YP,Yang YD,et al.Association between hepatic steatosis and enteca treatment failure in Chinese patients with chronic hepatitis B[J]．PLos One，2012，7(3)：e34198．

（2013-10-17收稿 2014-03-04修回）

（本文編輯 魏杰）

Effect of Combination of Jian Gan Jiang Zhi Pill with Interferon in Chronic Hepatitis B Patients Associated with Nonalcoholic Fatty Liver Disease

HAN Yuxiang1,2，LIU Guowang2，QIAN Jing2，DUAN Yili1,2
1 Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China；2 The Second People’s Hospital of Tianjin City

Objective To discuss the clinical features of HbeAg-negative chronic hepatitis B patients associate with non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD),to value the effect of combining treatment on fatty liver influence and antiviral therapy.MethodsNighty eight chronic hepatitis B patients with non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)(Liver pathology G≥2 or S≥2，HBV DNA＞1×105copies/mL),were observed and given antiviral therapy with interferon alpha 1 b for 24 weeks.These patients were divided into combined treatment group(55 cases treated with interferon alpha 1 b combined with Jian Gan Jiang Zhi pills)and control group(43 cases treated with interferon alpha 1 b)in accordance with random number table.All these patients took Leucoson to prevent blood cells reduction.The combined treatment effect was analyzed by observing and comparing biochemical serum change and HBV DNA negative conversion ratio between two groups.Re?sultsAfter 24 weeks of antiviral therapy in Chronic hepatitis B patients with negative HBeAg associated with NAFLD, ALT and AST decreased significantly in both treatment group and control group.And this change is more obvious in treatment group than in control group.TC and TG in treatment group and TC in control group were also dropped with treatment (P＜0.05).There is significant difference on HBV DNA negative conversion ratio between treatment groupand control group (98.2%vs 86.0%，P＜0.05).ConclusionThe combination of antiviral treatment and anti fatty liver treatment can obviously improve liver function and blood lipids,increase negative conversion ratio of HBV DNA for chronic hepatitis B patients associated with NAFLD.

hepatitis B,chronic;fatty liver;nonalcoholic fatty liver disease;Jiangan Jiangzhi Pill

R512.6+2，R575

B

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.06.028

1天津中醫(yī)藥大學(xué)（郵編300193）；2天津市第二人民醫(yī)院

△通訊作者 E-mail：dyl888mk@sohu.com