謝耀盛，王明山，金艷慧，楊麗紅

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心，浙江 溫州 325015）

子宮肌瘤是女性生殖器最常見的良性腫瘤，其好發(fā)于生育年齡，青春期前少見，絕經(jīng)后萎縮或消退，提示其發(fā)生可能與女性性激素相關(guān)。子宮肌瘤患者有月經(jīng)周期縮短、經(jīng)量增多、不規(guī)則出血、繼發(fā)貧血及不孕等癥狀，是育齡期婦女子宮切除的重要原因之一[1-2]。本研究旨在探討子宮肌瘤患者內(nèi)源性雌激素變化水平及其對(duì)凝血纖溶功能的影響，為臨床分析不同雌激素水平的子宮肌瘤患者是否存在血栓形成的危險(xiǎn)性和子宮肌瘤預(yù)后判斷及個(gè)體化治療提供一定的理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2010年5月至2012年4月在我院婦科住院的子宮肌瘤患者（子宮肌瘤組）142例，年齡27～56歲，平均44歲，所有病例均經(jīng)B超及病理組織學(xué)證實(shí)，并排除心腦血管、內(nèi)分泌代謝、其他生殖系統(tǒng)及血液系統(tǒng)等疾病，且近3個(gè)月無(wú)使用激素類藥物。正常對(duì)照組80例，年齡23～51歲，平均41歲，為本院健康女性體檢者且無(wú)基礎(chǔ)疾病及未服任何激素類藥物。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集：經(jīng)研究對(duì)象知情同意后，所有研究對(duì)象均采集于月經(jīng)周期的卵泡期，子宮肌瘤患者在手術(shù)治療前，空腹抽取患者及正常對(duì)照者足量靜脈血于含0.109 mol/L枸櫞酸鈉的真空采血管中，顛倒混勻后3 000 r/min離心10 min，得乏血小板血漿（poor platelet’s plasma，PPP），并同時(shí)抽取3 mL無(wú)抗凝的血清標(biāo)本，均置于-40 ℃冰箱保存待檢。1.2.2 標(biāo)本檢測(cè)：采用一期凝固法檢測(cè)血漿凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、血漿活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血因子VIII活性（activity of factor VIII，F(xiàn)VIII:C）；采用Clauss法測(cè)定纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）含量；采用免疫比濁法測(cè)定D-二聚體（D-Dimer，D-D）、血管性血友病因子抗原（antigen of von willebrand factor，VWF:Ag）等各項(xiàng)指標(biāo)；上述項(xiàng)目的檢測(cè)均在法國(guó)STAGO-STA自動(dòng)血凝儀上進(jìn)行（配套試劑由法國(guó)STAGO公司提供）。用免疫發(fā)光法在BECKMAN DXI800免疫分析儀測(cè)定血清標(biāo)本中的雌二醇（estradiol，E2）含量。所有操作步驟均嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。各指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以±s表示。子宮肌瘤組和正常對(duì)照組的比較分析采用兩樣本均數(shù)t檢驗(yàn)；用四分位數(shù)法（Quartile）將子宮肌瘤組按雌激素水平進(jìn)行分組，各組數(shù)據(jù)的比較采用方差分析，并采用Levene進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，方差齊時(shí)采用LSD方法，方差不齊時(shí)采用Games-Howell法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各研究對(duì)象組的雌激素水平及凝血纖溶功能結(jié)果的比較 由表1可見，與正常對(duì)照組比較，子宮肌瘤患者的血清E2水平、FVIII:C及VWF:Ag含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；PT和APTT明顯縮短，D-D含量升高，F(xiàn)IB含量降低（均P＜0.05）。

2.2 按雌激素水平分組的子宮肌瘤患者各組的凝血纖溶功能結(jié)果比較 用四分位數(shù)法將子宮肌瘤患者按雌激素水平進(jìn)行分組如下：Quartile 1組（Q1組），其E2濃度為44.2～168.5 pmol/L；Quartile 2組（Q2組），其E2濃度為168.6～244.0 pmol/L；Quartile 3組（Q3組），其E2濃度為244.1～328.7 pmol/L；Quartile 4組（Q4組），其E2濃度為328.8～1 465.2 pmol/L。由表2可見，子宮肌瘤患者的Q4組PT及APTT明顯短于其他3組，且Q4組D-D也明顯升高（均P＜0.05），而其他指標(biāo)各組變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 2組雌激素水平及凝血纖溶功能結(jié)果的比較（±s）

表1 2組雌激素水平及凝血纖溶功能結(jié)果的比較（±s）

與正常對(duì)照組比：aP＜0.05

組別 例數(shù) E2（pmol/L） PT（s） APTT（s） FIB（g/L） D-D（mg/L） FVIII:C（%） VWF:Ag（%）子宮肌瘤組 142 254.5±121.8 12.02±0.68a 34.32±3.68a 2.47±0.67a 0.76±0.34a 119.4±18.5 145.7±21.9正常對(duì)照組 80 232.9±120.4 13.06±0.62 36.26±3.35 3.11±0.57 0.20±0.11 110.6±11.5 139.3±18.3

表2 按雌激素水平分組的子宮肌瘤患者各組凝血纖溶功能結(jié)果的比較（±s）

表2 按雌激素水平分組的子宮肌瘤患者各組凝血纖溶功能結(jié)果的比較（±s）

與Q1組比：aP＜0.05； 與Q2組比：bP＜0.05； 與Q3組比：cP＜0.05

組別 例數(shù) PT（s） APTT（s） FIB（g/L） D-D（mg/L） FVIII:C（%） VWF:Ag（%）Q1組 35 12.58±0.58 34.62±3.69 2.52±1.01 0.56±0.20 113.4±20.5 144.7±31.9 Q2組 36 12.83±0.73 34.84±3.62 2.60±0.45 0.45±0.19 121.9±17.4 146.8±22.1 Q3組 35 12.62±0.61 34.98±3.80 2.49±0.53 0.59±0.21 119.8±18.9 145.2±20.7 Q4組 36 12.05±0.81abc 33.89±2.54abc 2.41±0.58 0.90±0.41abc 123.6±21.5 146.3±18.3

3 討論

內(nèi)源性雌激素是一種類固醇激素，在人體內(nèi)通過(guò)與其特異性雌激素受體結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)一系列基因的表達(dá)，發(fā)揮其重要的生物學(xué)作用。在人體內(nèi)雌激素有三種，即E2、雌三醇、雌酮，其中E2的作用最強(qiáng)。在子宮肌瘤發(fā)病相關(guān)因素中，內(nèi)源性雌激素是子宮肌瘤生長(zhǎng)的主要刺激因素。Massart等[3]研究發(fā)現(xiàn)，子宮肌瘤組織中雌激素濃度、雌激素受體濃度及雌激素受體mRNA水平明顯高于正常子宮平滑肌組織。本組研究結(jié)果顯示，子宮肌瘤患者的血清E2水平與正常對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示子宮肌瘤外周血雌激素水平并無(wú)明顯升高，與相關(guān)文獻(xiàn)[4]相符。

本研究發(fā)現(xiàn)，子宮肌瘤患者的PT和APTT明顯縮短，提示子宮肌瘤患者存在相對(duì)的凝血功能增強(qiáng)；并且子宮肌瘤患者D-D指標(biāo)升高，而D-D是反映機(jī)體高凝狀態(tài)及血栓形成的纖溶系統(tǒng)活性改變的重要分子標(biāo)志物[5-6]，D-D是纖維蛋白單體經(jīng)活化凝血因子XIII（factor XIII，F(xiàn)XIII）交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，是纖溶過(guò)程的標(biāo)記物，D-D的增高一般提示體內(nèi)繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)。因而在研究中D-D的增高表明子宮肌瘤患者體內(nèi)存在纖溶亢進(jìn)狀態(tài)，而且由于子宮肌瘤患者大多存在繼發(fā)失血，刺激機(jī)體凝血因子的部分激活，使其凝血功能活化，表現(xiàn)出測(cè)定凝血指標(biāo)時(shí)間縮短，并且FIB濃度降低也與失血后丟失有關(guān)。因此，本研究提示子宮肌瘤患者存在高凝及血栓前狀態(tài)的可能，并且具有相對(duì)的凝血功能及繼發(fā)性纖溶功能增強(qiáng)。

本研究通過(guò)用四分位數(shù)法將子宮肌瘤患者按雌激素水平分為4組，在子宮肌瘤患者的Q4組，即雌激素水平明顯升高的子宮肌瘤組，可見其PT及APTT明顯短于其他3組，且Q4組D-D也明顯升高，說(shuō)明Q4組患者凝血功能明顯增強(qiáng)，并伴有血栓前狀態(tài)可能。有報(bào)道稱雌激素可促進(jìn)血管舒張，抑制血管收縮及平滑肌細(xì)胞增生，降低FIB含量，抗氧化活性等作用[7]。在本研究中Q4組雖存在高雌激素水平，但其FIB濃度并未明顯減低，同時(shí)FIB是反映機(jī)體高凝狀態(tài)的重要分子標(biāo)志物，F(xiàn)IB的高水平狀態(tài)可引起全血黏度增高、血小板激活、凝血因子活性增強(qiáng)、抗凝及纖溶活性下降，促進(jìn)血栓的形成；并且近來(lái)幾起大規(guī)模的臨床試驗(yàn)未能證實(shí)雌激素替代治療對(duì)冠心病有防治的效力，相反引起早期心血管事件增加，在雌激素替代治療和口服避孕藥可增加靜脈血栓栓塞危險(xiǎn)[8-10]。因此雌激素高水平的子宮肌瘤患者還應(yīng)及時(shí)注意其凝血功能及血栓前狀態(tài)，以便為臨床制定個(gè)體化治療提供參考。

綜上所述，子宮肌瘤患者存在高凝及血栓前狀態(tài)可能，并存在相對(duì)的凝血與繼發(fā)性纖溶功能增強(qiáng)，特別是在體內(nèi)E2水平明顯升高時(shí)，其個(gè)體的凝血與繼發(fā)性纖溶功能更加強(qiáng)化，因而臨床在優(yōu)化治療方法時(shí)應(yīng)注意其凝血纖溶狀態(tài)。

[1]謝幸, 茍文麗. 婦產(chǎn)科學(xué)[M]. 8版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社,2013: 310-313.

[2]金慧佩, 余方芳, 趙雅萍, 等. 不同因素對(duì)子宮肌瘤HIFU治療療效影響的初步分析[J]. 溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2013, 43(6): 379-382.

[3]Massart F, Becherini L, Marini F, et a1. Analysis of estrogen receptor (ERalpha and ERbeta) and progesterone receptor (PR) polymorphisms in uterine leiomyomas[J]. Med Sci Monit, 2003, 9(1): 25-30.

[4]張亞蘭, 盧丹, 馮遲, 等. 子宮肌瘤患者的血清雌激素與瘦素水平分析[J]. 北京醫(yī)學(xué), 2004, 26(3): 159-160.

[5]王鴻利, 王學(xué)鋒. D-二聚體檢測(cè)的方法及其臨床應(yīng)用[J].中華醫(yī)學(xué)雜志, 2004, 84(2): 171-173.

[6]陳立斌, 孟麗麗, 陳慧, 等. 早期妊娠婦女凝血4項(xiàng)與血栓前狀態(tài)分子標(biāo)志的臨床意義[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 93(27): 2146-2148．

[7]呂寶經(jīng), 郭晉村, 陸尚彪, 等. 絕經(jīng)后婦女冠心病患者雌激素、凝血及纖溶系統(tǒng)的變化[J]. 中華心血管病雜志,2004, 32(1): 33-35.

[8]Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study[J]. Circulation, 2007, 115(7):840-845.

[9]Olié V, Canonico M, Scarabin PY. Risk of venous thrombosis with oral versus transdermal estrogen therapy among postmenopausal women[J]. Curr Opin Hematol, 2010, 17(5):457-463.

[10]Cushman M, Kuller LH, Prentice R, et al. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis[J]. JAMA, 2004,292(13): 1573-1580.