孫福強(qiáng)，梅文杰，崔英德

（1廣東工業(yè)大學(xué)輕工化工學(xué)院，廣東 廣州 510090，2廣東藥學(xué)院藥科學(xué)院，廣東 廣州 510006，3廣州科技職業(yè)技術(shù)學(xué)院，廣東 廣州 510550）

卟啉是一類卟吩外環(huán)帶有取代基的同系物及其衍生物的總稱[1]，是一類具有特殊生理活性的物質(zhì)。近年來，卟啉類化合物在醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)、分析化學(xué)等領(lǐng)域都有著廣泛的應(yīng)用[2-4]。卟啉類化合物的人工合成始于1935年，Rothemund[5]以吡咯和醛類為原料，吡啶和甲醇為溶劑，在密封管中加熱回流得到了四苯基卟啉（TPP）。1967年，經(jīng)過Adler等[6]的改進(jìn)，以新蒸的吡咯和苯甲醛為原料，在丙酸中加熱回流30min，過濾烘干后得到藍(lán)紫色晶體TPP，收率達(dá)到 20%左右。用此方法，有70多種醛類和吡咯反應(yīng)合成出了卟啉類化合物，極大推進(jìn)了卟啉類化合物的合成研究。到目前為止，該法仍是卟啉合成中被廣泛應(yīng)用的一種方法，然而相對(duì)較低的產(chǎn)率一直是困擾此類化合物進(jìn)一步應(yīng)用的障礙。

自1986年Gedye等[7]發(fā)現(xiàn)微波可以促進(jìn)有機(jī)合成反應(yīng)之后，微波在有機(jī)合成上的應(yīng)用得到了迅速的發(fā)展。和傳統(tǒng)方法比較，微波輔助合成具有大大縮短反應(yīng)時(shí)間，減少副反應(yīng)發(fā)生，提高產(chǎn)率等優(yōu)點(diǎn)。特別是近十幾年來，隨著專業(yè)微波反應(yīng)器的出現(xiàn)，微波反應(yīng)在溫度、壓力及反應(yīng)時(shí)間都可控的情況下進(jìn)行，保證了實(shí)驗(yàn)過程的重復(fù)性以及實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。微波輔助合成卟啉類化合物的研究始于1992年，法國化學(xué)家Petit等[8]將吡咯和苯甲醛吸附于硅膠上，利用硅膠的酸性催化作用，在微波輔助下合成了四苯基卟啉。但迄今為止，利用微波輔助合成卟啉類化合物的報(bào)道還很少，說明微波應(yīng)用在卟啉合成反面的研究還有很大發(fā)展空間。本工作研究了在微波輔助條件下，一種新型尾式卟啉5-[4-(4-溴代丁氧基）苯基]-10,15,20-三對(duì)甲氧基苯基卟啉（p-BrTMOPP）的合成。一般認(rèn)為，烷基側(cè)鏈的加入能夠提高化合物的跨膜吸收能力，有利于其在腫瘤細(xì)胞中的富集，從而增強(qiáng)其抗腫瘤活性。具體的合成路線如圖1。

圖1 目標(biāo)化合物p-BrTMOPP的技術(shù)路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

對(duì)羥基甲醛，AR，百靈威化學(xué)試劑有限公司；對(duì)甲氧基苯甲醛，AR，百靈威化學(xué)試劑有限公司；吡咯（AR，上海科豐化學(xué)試劑有限公司；三氯甲烷，AR，廣州化學(xué)試劑廠；丙酸，AR，廣東石岐化工廠；甲醇，AR，天津富宇精細(xì)化工有限公司；1,4-二溴丁烷，AR，上海實(shí)驗(yàn)試劑有限公司；N,N-二甲基甲酰胺，AR，天津市大茂化學(xué)試劑廠；無水碳酸鉀，AR，北京化工廠；硅膠，60～100目，AR，上海五四化學(xué)試劑有限公司。吡咯使用前蒸餾，除特別說明，其他試劑使用前不做任何處理。

電動(dòng)磁力加熱攪拌器，HJ-1，鞏義市予華儀器有限公司；萬分之一電子分析天平，AUY220型，日本島津；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，RE-52CS，上海雅榮生化設(shè)備儀器有限公司；循環(huán)水式真空泵，SHZ-D(A)，天津華鑫儀器廠；電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱，QZX-9140MBE，上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠；真空干燥箱，DZF-6050，上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠；超聲波清洗器，KQ5200E，昆山市超市儀器有限公司；Monowave 300單模微波合成儀，奧地利-安東帕公司；Agilent1100型電噴霧質(zhì)譜儀，安捷倫公司；UV-2550型紫外-可見分光光度計(jì)，日本島津公司；Paragon 1000型紅外光譜儀，PE公司；Perkin-Elmer LS-55 熒光分光光度計(jì)，德國PerkinElmer公司。

1.2 5-對(duì)羥基苯基-10,15,20-三對(duì)甲氧基苯基卟啉（p-HTMOPP）的合成

按文獻(xiàn)[9]的合成方法，將對(duì)羥基苯甲醛（3.078g，0.0252mol）和對(duì)甲氧基苯甲醛（10.293g，0.0756mol）及120 mL丙酸加入到三口瓶中，升溫回流攪拌下緩慢滴加 50mL丙酸和吡咯（6.695g，0.100mol）的混合液，滴加完后保持反應(yīng)溫度繼續(xù)攪拌反應(yīng)40min。反應(yīng)結(jié)束將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入100mL甲醇，冷凍過夜，抽濾，得到的紫色粗產(chǎn)品固體，過硅膠柱，用氯仿淋洗，收集第二個(gè)帶，減壓旋干即得到p-HTMOPP，產(chǎn)率5.1%（以吡咯的量計(jì)算）。

1.3 5-[4-(4-溴代丁氧基)苯基]-10,15,20-三對(duì)甲氧基苯基卟啉（p-BrTMOPP）的合成

化合物 p-BrTMOPP的合成方法參照文獻(xiàn)[10-11]，在 30mLPyrex微波反應(yīng)管中加入p-HTMOPP（195mg，0.00027mol），過量的 1,4-二溴丁烷（35滴）以及新焙燒過的K2CO3（2.036g，0.0147mol），以DMF為溶劑，90℃條件下微波輔助加熱30min。反應(yīng)結(jié)束后，濾去K2CO3固體，氯仿洗滌，旋干后過硅膠柱，再用氯仿淋洗，收集第一帶得到207mg，產(chǎn)率89.2%，化合物熔點(diǎn)大于300℃。

2 結(jié)果與討論

2.1 p-BrTMOPP的合成

p-BrTMOPP的合成是由p-HTMOPP和1,4-二溴丁烷為原料通過微波輻射得到，其中p-HTMOPP是由吡咯，對(duì)羥基苯甲醛和對(duì)甲氧基苯甲醛為原料制得。由于制備 p-HTMOPP的反應(yīng)產(chǎn)率一般比較低，因此探討了反應(yīng)中吡咯投料量和反應(yīng)溫度等對(duì)產(chǎn)率的影響。在丙酸總用量為170mL的條件下，當(dāng)吡咯的用量達(dá)到3.6g以上才有p-HTMOPP生成，否則無產(chǎn)物生成?？疾炝?28～131℃幾個(gè)不同的溫度對(duì)反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn) 130℃條件下，反應(yīng)產(chǎn)率最高，達(dá)到5.2%，而且后處理容易。實(shí)驗(yàn)過程中我們還發(fā)現(xiàn)如果攪拌速度不夠快，則生成大量的焦?fàn)钗?，后處理困難，而且產(chǎn)率較低。

在由p-HTMOPP制備p-BrTMOPP的過程中，采用微波輔助加熱的方式，得到目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率達(dá)到 89.2%，和用常規(guī)方法比較產(chǎn)率相當(dāng)，但反應(yīng)時(shí)間大大減少，反應(yīng)效率明顯提高。這可能是因?yàn)槲⒉ǚ磻?yīng)過程中，溶劑分子和反應(yīng)物分子在微波作用下高速旋轉(zhuǎn)使反應(yīng)體系溫度在短時(shí)間（一般2min）內(nèi)迅速升高達(dá)到反應(yīng)溫度，而且在整個(gè)反應(yīng)過程中溫度波動(dòng)非常小，幾乎恒定，因此有效減少副反應(yīng)的發(fā)生。在反應(yīng)過程中，還探討了不同的溶劑對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物p-BrTMOPP產(chǎn)率的影響。 DMF做溶劑得到產(chǎn)物的產(chǎn)率比較高，但后處理困難，進(jìn)一步的干燥純化步驟相對(duì)繁瑣；為此，用不同比例的氯仿和甲醇混合溶液做溶劑進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾除去K2CO3后直接旋干上柱分離，后處理簡單，但產(chǎn)率遠(yuǎn)低于用 DMF做溶劑的反應(yīng)，所以最終還是采用 DMF作為溶劑來進(jìn)行反應(yīng)。此外，還探討了1,4-二溴丁烷的用量對(duì)反應(yīng)后處理及產(chǎn)率的影響。如果1,4-二溴丁烷用量過大，抽濾除去K2CO3后，濾液中會(huì)殘留一定量的未反應(yīng)的 1,4-二溴丁烷，導(dǎo)致濾液無法旋干，如果直接上柱分離要反復(fù)進(jìn)行多次才能把最后收集的產(chǎn)物帶旋干，一般 1,4-二溴丁烷用量按摩爾比為 p-HTMOPP用量的 20倍左右為宜。

2.2 化合物p-BrTMOPP的表征

2.2.1 化合物p-BrTMOPP的質(zhì)譜分析

目標(biāo)化合物的電噴霧質(zhì)譜（ESI-MS）見圖2。在質(zhì)荷比m/z857.3處可以發(fā)現(xiàn)一個(gè)強(qiáng)的分子離子峰（100%），可以歸屬為化合物 p-BrTMOPP 的[M+H]+峰，這與理論計(jì)算值m/z 855.8基本一致，說明得到的是目標(biāo)化合物。

2.2 化合物p-BrTMOPP的紫外-可見光譜表征

典型的卟啉化合物的紫外-可見吸收光譜包括從基態(tài)S0、躍遷到2個(gè)最低激發(fā)單重態(tài)S1和S2，電子從 S0-S1在可見光區(qū)域產(chǎn)生 4個(gè)弱的 Q帶（490～690nm）；S0-S2在近紫外區(qū)（390～460nm）產(chǎn)生強(qiáng)的Soret吸收帶。圖3中p-BrTMOPP的紫外可見吸收光譜符合卟啉類化合物特點(diǎn)，Soret帶出現(xiàn)在 423nm處，4個(gè)弱的 Q帶分別位于 519nm、556.5nm、594.5nm、650.5nm處，證明合成的卟啉化合物與目標(biāo)化合物一致。

圖2 目標(biāo)化合物p-BrTMOPP的電噴霧質(zhì)譜圖

圖3 目標(biāo)化合物p-BrTMOPP的電子吸收譜圖

2.3 化合物p-BrTMOPP的熒光光譜表征

由熒光光譜圖（圖4）可知在399nm處激發(fā)，在657nm得到很強(qiáng)的熒光發(fā)射光譜；從卟啉化合物的熒光光譜圖可以看出都在紅光區(qū)，并且半峰寬在20nm左右，與目標(biāo)化合物基本一致。

2.4 化合物p-BrTMOPP的紅外光譜表征

目標(biāo)化合物紅外光譜圖（圖 5）中，1470cm?1是苯環(huán)及卟啉環(huán)骨架 C=C雙鍵震動(dòng)吸收峰；1509cm?1是苯環(huán)伸縮震動(dòng)吸收峰；1600cm?1是卟啉環(huán)上N=C伸縮震動(dòng)吸收峰；1665cm?1是C=C伸縮震動(dòng)吸收峰；2878cm?1是C—H彎曲震動(dòng)吸收峰；2925cm?1是C—H伸縮震動(dòng)吸收峰；3427cm?1是卟啉環(huán)上N—H伸縮震動(dòng)吸收峰，以上結(jié)果顯示目標(biāo)化合物的紅外吸收峰與理論值基本吻合。

圖4 目標(biāo)化合物p-BrTMOPP的熒光發(fā)射譜圖

圖5 目標(biāo)化合物p-BrTMOPP的紅外光譜圖

3 結(jié) 論

首先以吡咯、對(duì)羥基苯甲醛以及對(duì)甲氧基苯甲醛為原料，以丙酸做溶劑在 130℃條件下，用常規(guī)方法合成了 5-對(duì)羥基苯基-10,15,20-三對(duì)甲氧基苯基卟啉（p-HTMOPP），產(chǎn)率5.2%；再以p-HTMOPP和1,4-二溴丁烷為主要原料，以K2CO3為催化劑，以 DMF作為溶劑在微波輔助條件下，90℃反應(yīng)30min，制得 5-[4-(4-溴代丁氧基)苯基]-10,15,20-三對(duì)甲氧基苯基卟啉（p-BrTMOPP），產(chǎn)率達(dá)到89.2%。通過紫外-可見光譜、熒光光譜、紅外光譜及電噴霧質(zhì)譜對(duì)制得的化合物進(jìn)行了表征，實(shí)驗(yàn)值與理論值基本一致。與傳統(tǒng)加熱方法比較，采用微波輔助合成了一種新型的尾式卟啉類化合物，得到產(chǎn)物的產(chǎn)率基本相當(dāng)，但明顯縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)效率。

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