李 明，李秀池，肖召安

（重慶市開(kāi)縣人民醫(yī)院，重慶 405400）

帕金森病治療的藥物選擇綜述

李 明，李秀池，肖召安

（重慶市開(kāi)縣人民醫(yī)院，重慶 405400）

目的 為帕金森病治療藥物的選用提供參考。方法 通過(guò)查閱文獻(xiàn)，就治療帕金森病各種藥物的選擇及療效差異進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論 治療帕金森病的藥物在品種開(kāi)發(fā)、劑型優(yōu)化、聯(lián)合用藥、治療方案等方面已獲得較好的研究。

帕金森??；藥物治療；不良反應(yīng)

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是僅次于阿爾茨海默病最常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病，是一種慢性進(jìn)展性疾病，60歲以上老年人患病率約為1%。其主要病理特征為黑質(zhì)－紋狀體多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性變性、死亡，并出現(xiàn)路易小體。早期主要為多巴胺缺失引發(fā)的神經(jīng)化學(xué)異常，隨著病情的進(jìn)展，影響非多巴胺能神經(jīng)腦區(qū)，引發(fā)一系列運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)障礙。目前雖無(wú)有效的治療可終止神經(jīng)變性過(guò)程，但藥物治療能改善患者的生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病早期的疾病進(jìn)展速度快于晚期，帕金森病較早診斷的成年患者生存期明顯長(zhǎng)于較晚診斷者[1]。目前，帕金森病的主要治療仍為多巴胺替代治療，雖有幾種具有神經(jīng)修飾作用的藥物，但尚未建立疾病修飾或神經(jīng)保護(hù)療法[2－3]。筆者現(xiàn)就治療帕金森病運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀的藥物選擇進(jìn)行綜述。

1 運(yùn)動(dòng)癥狀的藥物治療

1．1 左旋多巴

左旋多巴（L－Dopa）早期治療帕金森病可大幅改善病變殼核神經(jīng)元的代謝功能，明顯改善患者的癥狀，在開(kāi)始使用的3～5年內(nèi)療效較好，但長(zhǎng)期服藥后可能出現(xiàn)“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”“左旋多巴恐懼”。臨床常采用聯(lián)合用藥方式來(lái)減少不良反應(yīng)，但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，不良反應(yīng)仍會(huì)增加。多項(xiàng)體外動(dòng)物試驗(yàn)研究顯示，左旋多巴對(duì)多巴胺神經(jīng)元存在毒性，但未發(fā)現(xiàn)對(duì)黑質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元有毒性作用。故臨床醫(yī)師在治療帕金森病時(shí)應(yīng)慎重考慮利弊關(guān)系，根據(jù)患者的年齡、工作性質(zhì)、疾病類(lèi)型等具體情況選擇治療方案，一般年輕患者可適當(dāng)推遲使用，老年患者因?qū)Χ喟桶肥荏w(DR)激動(dòng)劑的耐受較差可早期選用，但宜從小劑量開(kāi)始[4－7]。

1．2 多巴胺受體激動(dòng)劑

多中心臨床研究表明，左旋多巴可極大地改變帕金森病患者的癥狀，而且對(duì)僵硬、嗜睡、水腫、幻覺(jué)及沖動(dòng)控制障礙風(fēng)險(xiǎn)明顯小于多巴胺受體激動(dòng)劑。然而對(duì)于早發(fā)性帕金森病，多巴胺受體激動(dòng)劑也較有效，其引發(fā)的多巴胺能運(yùn)動(dòng)障礙相對(duì)于左旋多巴較少，特別是較少引起多動(dòng)。由于早發(fā)帕金森病為多動(dòng)的危險(xiǎn)因素，根據(jù)《中國(guó)帕金森病治療指南》指導(dǎo)，對(duì)年齡小于60歲且不伴智能減退的患者，首選非麥角堿類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)劑治療。有隨機(jī)雙盲研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺受體激動(dòng)劑早期隨時(shí)間的推移，其多巴胺作用逐漸減弱，一般10年左右消失[8－9]。但多巴胺受體激動(dòng)劑仍存在一些缺陷，如單用時(shí)控制帕金森病癥狀的療效不如左旋多巴，且不良反應(yīng)的總發(fā)生率達(dá)40%～60%，費(fèi)用也較高。

1．3 單胺氧化酶抑制劑

如運(yùn)動(dòng)癥狀較輕微，在使用更有效的多巴胺受體激動(dòng)劑或左旋多巴時(shí)，可聯(lián)用單胺氧化酶抑制劑，如司來(lái)吉蘭或雷沙吉蘭。雷沙吉蘭能延緩帕金森病患者的病情進(jìn)展，沙芬酰胺也顯示出相同的作用[10－11]。Meta分析顯示，該類(lèi)藥品可改善較小的癥狀。有報(bào)道認(rèn)為，雷沙吉蘭還有潛在的疾病修飾作用，但未得到更多臨床試驗(yàn)的證實(shí)[12]。總之，對(duì)早期帕金森病患者司來(lái)吉蘭或雷沙吉蘭具有良好的治療作用，可改善運(yùn)動(dòng)癥狀，延長(zhǎng)左旋多巴使用時(shí)間；對(duì)中、晚期帕金森病患者，司來(lái)吉蘭或雷沙吉蘭與左旋多巴合用可減少左旋多巴的用量，減輕運(yùn)動(dòng)癥狀，改善癥狀波動(dòng)，具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用。

1．4 抗膽堿藥物

2003年，Cochrane評(píng)價(jià)9個(gè)不同研究發(fā)現(xiàn)，相比安慰劑，抗膽堿能藥物能改善帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀。然而，震顫作為帕金森病的特征性癥狀，抗膽堿藥物對(duì)其治療作用較有限[13]。過(guò)燕萍等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，抗膽堿治療對(duì)帕金森病患者的認(rèn)知功能有損害，但該損害可逆。

1．5 金剛烷胺

金剛烷胺對(duì)帕金森病的治療作用尚存爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為，金剛烷胺對(duì)帕金森病的治療作用依據(jù)不足[15]，但國(guó)際帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙疾病協(xié)會(huì)和歐洲神經(jīng)病學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)認(rèn)為，單獨(dú)或聯(lián)合使用金剛烷胺可能對(duì)帕金森病癥狀有效[16]。其主要作用機(jī)制為促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放多巴胺并減少其再攝取[17]。

1．6 其他

有研究表明，β－受體阻滯劑(如普萘洛爾)對(duì)震顫有改善作用[18]，而氯氮平則對(duì)可引發(fā)功能障礙的震顫和其他藥物無(wú)效的震顫可能有用[19]。

2 運(yùn)動(dòng)波動(dòng)癥狀的藥物治療

2．1 劑末現(xiàn)象

PCCPL管件安裝承插口間隙：在管道基礎(chǔ)均勻的直線(xiàn)段安裝空隙控制在25 mm，允許偏差 （-10 mm,+5 mm），當(dāng)管道基礎(chǔ)不均勻時(shí)，最大允許間隙為25 mm。當(dāng)接口有轉(zhuǎn)角，最小間隙≥10 mm，同時(shí)要滿(mǎn)足接口打壓試驗(yàn)合格。如果不滿(mǎn)足上述條件，相鄰管件拆除重裝。

針對(duì)關(guān)期的治療一般包括增加多巴胺能藥物劑量或其他多巴胺能藥物，將左旋多巴劑量分為較小的劑量，但給藥頻率增加（左旋多巴碎片法），加用兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTIs）。但1項(xiàng)臨床研究[20]提示，司來(lái)吉蘭和恩他卡朋在改善關(guān)期的治療上并無(wú)明顯差異。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于左旋多巴碎片法，左旋多巴聯(lián)合恩他卡朋在減少關(guān)期及運(yùn)動(dòng)障礙方面并無(wú)明顯差異。大規(guī)模的臨床研究證實(shí)，司來(lái)吉蘭在減少關(guān)期治療上與恩他卡朋相比并無(wú)差異，但隨后的研究發(fā)現(xiàn)，恩他卡朋聯(lián)合司來(lái)吉蘭改善關(guān)期嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)癥狀效果優(yōu)于單用恩卡他卡朋。相對(duì)于安慰劑，COMTIs類(lèi)藥物恩他卡朋及托卡朋均可有效減少關(guān)期，且有相似的不良反應(yīng)，如惡心、腹瀉、體位性低血壓及多動(dòng)。雖尚無(wú)直接研究對(duì)比這2種藥物的療效，但1項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究發(fā)現(xiàn)，將恩他卡朋替換成托卡朋后，患者運(yùn)動(dòng)障礙改善作用更佳。但托卡朋可引起致命性肝損傷，故需監(jiān)測(cè)肝功能[21]。

左旋多巴聯(lián)合多巴胺受體激動(dòng)劑如普拉克索、羅匹尼羅及其衍生物和(或)皮下埋羅替戈?。?4 h持續(xù)釋放）與安慰劑相比可減少關(guān)期癥狀，而羅匹尼羅緩釋制劑更有效，與普通劑型相比，可減少關(guān)期癥狀時(shí)間超過(guò)20%[22]。皮下使用阿撲嗎啡能迅速改善患者關(guān)期癥狀，雖可增加多動(dòng)癥狀，但持續(xù)使用能明顯改善患者關(guān)期癥狀[23]。

研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴－卡比多巴控釋制劑與立即釋放制劑相比，并不能減少關(guān)期癥狀，其緩釋制劑卻能減少關(guān)期時(shí)間[24]。

2．2 異動(dòng)癥

輕度無(wú)影響的運(yùn)動(dòng)障礙不必處理，減少多巴胺能藥物可降低異動(dòng)癥的發(fā)生，但常使震顫麻痹癥狀加重。金剛烷胺是常用的用于減少持續(xù)且嚴(yán)重的異動(dòng)癥癥狀藥物[25]。研究采用氯氮平治療異動(dòng)癥患者42例12周后，UPDRS－Ⅳa評(píng)分相對(duì)基線(xiàn)顯著下降，總有效率為80．9%，顯示也可改善異動(dòng)癥狀[26]。左旋多巴－卡比多巴腸凝膠在將來(lái)主要用于治療異動(dòng)癥，針對(duì)于這項(xiàng)治療的研究正在進(jìn)行[27]。

通常，由左旋多巴失效引起的運(yùn)動(dòng)癥狀，在一定程度上，當(dāng)1種藥物效果較差時(shí)，可聯(lián)合使用1種以上的替代治療藥物，有時(shí)可增加到3～4種不同類(lèi)型的藥物。金剛烷胺可有效地減少異動(dòng)癥狀，且可在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持治療，盡管存在一定耐藥性。定期重新評(píng)估當(dāng)前的治療效果非常重要，且需要對(duì)各種藥物均進(jìn)行評(píng)估。由于其不可靠的藥代動(dòng)力學(xué)，雖不經(jīng)常使用左旋多巴－卡比多巴控釋劑，但對(duì)于夜間癥狀較突出的患者睡前口服該制劑可較好地控制癥狀。左旋多巴－卡比多巴腸凝膠對(duì)控制運(yùn)動(dòng)波動(dòng)癥狀較有前途[28]。

3 不良反應(yīng)

3．1 惡心

惡心是較常見(jiàn)的不良反應(yīng)，通常可通過(guò)減少多巴胺能治療量或藥物隨食物一同服用來(lái)減輕惡心反應(yīng)。但長(zhǎng)期采用這種服藥方式，食物在胃的排空可能受到影響，而食物中的蛋白質(zhì)可干擾左旋多巴的吸收。多巴脫羧酶抑制劑卡比多巴及芐絲肼可抑制外周左旋多巴轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，故在使用左旋多?0 min前口服卡比多巴可減少左旋多巴誘導(dǎo)的惡心。外周多巴胺D2受體激動(dòng)劑多潘立酮可減少多巴胺能藥物引起的惡心。胃復(fù)安、奮乃靜及異丙嗪雖可減少惡心，但可加重帕金森病的癥狀，應(yīng)避免使用。

3．2 沖動(dòng)控制障礙

沖動(dòng)控制障礙常由使用多巴胺受體激動(dòng)劑引發(fā)，有強(qiáng)迫癥、沖動(dòng)人格及成癮行為病史的患者患沖動(dòng)控制障礙的可能更大。一旦考慮沖動(dòng)控制障礙由多巴胺受體激動(dòng)劑引發(fā)，則應(yīng)減量或停用相關(guān)多巴胺受體激動(dòng)劑，可通過(guò)增加左旋多巴來(lái)減輕癥狀。撤藥癥狀包括焦慮、抑郁、疲勞、疼痛、直立性低血壓及藥物渴求。唑尼沙胺可顯著減少?zèng)_動(dòng)行為及由于多巴胺能藥物減少引發(fā)的難治性沖動(dòng)，金剛烷胺可改善由于多巴胺受體激動(dòng)劑減少或撤退引發(fā)的病理性賭博狀態(tài)[29]。

3．3 精神癥狀

幻覺(jué)常是帕金森病晚期常見(jiàn)的癥狀，常由帕金森病藥物引發(fā)。由于其他神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥物可加重帕金森病癥狀，氯氮平及喹硫平常被用于治療帕金森病的精神癥狀。通常首先使用喹硫平，因?yàn)槁鹊娇蓽p少白細(xì)胞數(shù)，需監(jiān)測(cè)血液。1項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)證實(shí)，奧氮平可有效控制幻覺(jué)，但可加重運(yùn)動(dòng)癥狀，故另一二期臨床試驗(yàn)被迫中止。而相似的運(yùn)動(dòng)癥狀?lèi)夯渤霈F(xiàn)在利培酮及阿立哌唑中[30]。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，治療帕金森病的藥物在品種開(kāi)發(fā)、劑型優(yōu)化、聯(lián)合用藥、治療方案等方面已獲得了較好的研究，且藥物治療后引起的副作用也有適宜的藥物控制。

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Selection of Pharmacological Treatment for Parkinson Disease

Li Ming，Li Xiuchi，Xiao Zhaoan
（Kaixian People′s Hospital，Chongqing，China 405400）

Objective To provide reference for the treatment of Parkinson′s disease．M ethods By consulting the literature，the treatment of Parkinson′s disease with various drug selection and efficacy differences were summarized，summed up and summarized．Results and Conclusion The treatment of Parkinson′s disease has been well studied in the aspects of variety development，formulation optimization，combination therapy and treatment．

Parkinson′s disease；drug therapy；adverse reactions

R971＋．5

A

1006－4931(2016)10－0094－03

李明，女，主管藥師，研究方向?yàn)樗幚韺W(xué)，（電子信箱）254853192＠qq．com；李秀池，女，大學(xué)本科，副主任藥師，研究方向?yàn)樗幚韺W(xué)，本文通訊作者，（電子信箱）407847309＠qq．com。

2016－01－22；

2016－02－11)