高琳，包娜娜，陳莉

（武警安徽總隊(duì)醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥 230041）

小牛血清去蛋白聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變療效觀察

高琳，包娜娜，陳莉

（武警安徽總隊(duì)醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥 230041）

目的評(píng)價(jià)小牛血清去蛋白聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（DPN）的療效。方法65例糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組給予小牛血清去蛋白800 mg加入0.9%氯化鈉注射溶液250 m l靜脈滴注，1次／d，甲鈷胺1000 u加入0.9%氯化鈉注射溶液100 m l靜脈滴注，1次／d。對(duì)照組給予α-硫辛酸600mg加入0.9%氯化鈉注射溶液250ml靜脈滴注，1次／d，甲鈷胺1000 u加入0.9%氯化鈉注射溶液100ml靜脈滴注，1次／d。療程2周。比較兩組治療前后主觀癥狀、跟腱反射及神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）改善情況。結(jié)果兩組患者治療后癥狀及腱反射改善明顯（＞60%），最高達(dá)91.9%，神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加顯著（P＜0.05）。但兩組間比效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論小牛血清去蛋白聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變療效確切，可推薦作為治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的一線(xiàn)治療。

糖尿病神經(jīng)病變；肌醇磷酸類(lèi)；神經(jīng)傳導(dǎo)；硫辛酸；鈷胺酰胺類(lèi)

糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見(jiàn)和最復(fù)雜的并發(fā)癥，可累及全身各個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)。其病因復(fù)雜，癥狀多樣。目前治療多針對(duì)兩方面。一為病因治療，如降糖治療、改善神經(jīng)微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物、醛糖還原酶抑制劑、抗氧化劑及免疫抑制治療等。二為針對(duì)疼痛等的對(duì)癥治療［1］。甲鈷胺為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥，α-硫辛酸為強(qiáng)抗氧化劑，小牛血清去蛋白注射液含多種游離氨基酸和肽，可以促進(jìn)能量代謝，增加神經(jīng)供血量。研究證實(shí)甲鈷胺聯(lián)合α-硫辛酸可明顯改善糖尿病神經(jīng)病變的癥狀、體征及神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV），而小牛血清去蛋白聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病神經(jīng)病變的報(bào)道較少?，F(xiàn)將此兩種藥物聯(lián)合治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的療效進(jìn)行分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2008年1月至2012年10月在武警安徽總隊(duì)醫(yī)院住院的65例患者，符合下列標(biāo)準(zhǔn)：（1）以WHO標(biāo)準(zhǔn)診斷的1型或2型糖尿病。（2）有四肢的自發(fā)性疼痛或感覺(jué)障礙。（3）跟腱反射減弱或消失。（4）NCV顯示有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上異常。（5）排除合并有嚴(yán)重的心、肝、腎疾病患者，且既往無(wú)腦血管病及頸腰椎病史。（6）停用治療糖尿病神經(jīng)病變的藥物2周以上（不包括降血糖藥）。（7）患者了解此項(xiàng)研究并自愿參加。其中2、3、4項(xiàng)至少符合2項(xiàng)。65例患者隨機(jī)單盲分為治療組31例（小牛血清去蛋白注射液聯(lián)合甲鈷胺）和對(duì)照組34例（α-硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺）。兩組性別、年齡、糖尿病病病程、神經(jīng)病變病程、空腹血糖水平、糖化血紅蛋白水平及BMI比較，均P＞0.05，有可比性。

1.2 方法 治療組：甲鈷胺（日本衛(wèi)材公司，批號(hào)：BX20010196）1000 u加入0.9%氯化鈉注射溶液100 mL靜脈滴注，1次／d，小牛血清去蛋白注射液（奈科明公司，批號(hào)：H20030623）800 mg加入0.9%氯化鈉注射溶液250 mL靜脈滴注，1次／d，療程2周。對(duì)照組：甲鈷胺生產(chǎn)商、批號(hào)、劑量、用法同上，α-硫辛酸（亞寶藥業(yè)太原制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055869）600 mg加入0.9%氯化鈉注射溶液250 mL靜脈滴注，1次／d，療程2周。

每例患者治療前后詳細(xì)采集病史、生化檢查并記錄。DPN的嚴(yán)重程度分級(jí)按神經(jīng)病變的癥狀問(wèn)卷TSS，僅調(diào)查4個(gè)主要的陽(yáng)性癥狀：刀割樣疼痛或針刺樣疼痛感、燒灼感、感覺(jué)異常、麻木。感覺(jué)異常包括肢體發(fā)冷、發(fā)熱、手套或襪套樣感覺(jué)、蟻爬感或電擊感等。按癥狀的嚴(yán)重程度分為4級(jí)：無(wú)癥狀、輕度（癥狀偶發(fā)，不影響正常生活）、中度（癥狀頻發(fā)，影響正常生活，尚能忍受）、重度（嚴(yán)重影響正常生活及睡眠，難以忍受）。膝腱反射分為正常、減弱、消失3級(jí)。采用KEYPOINT型肌電圖儀測(cè)定尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)的感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、腓腸神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度。每例患者治療前檢查血常規(guī)、肝腎功能、血脂、糖化血紅蛋白。療程結(jié)束后復(fù)查。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 療程結(jié)束，療效判斷按患者主觀癥狀、膝腱反射及神經(jīng)傳導(dǎo)速度3方面綜合評(píng)定。癥狀嚴(yán)重程度減輕2級(jí)及以上為顯效，減輕1級(jí)為有效，未減輕為無(wú)效，加重為惡化。膝腱反射由消失恢復(fù)至正常為顯效，提高1級(jí)為有效，無(wú)改善為無(wú)效，減輕1級(jí)及以上為惡化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS10.0軟件包處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以s表示，同一組治療前后比效應(yīng)用自身配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用成組設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組與對(duì)照組治療后神經(jīng)癥狀及體征均有明顯改善。改善率均達(dá)60%以上。對(duì)照組對(duì)感覺(jué)異常和麻木改善明顯（分別91.7%及81.8%）。治療組對(duì)刀割樣疼痛或針刺樣疼痛感及膝腱反射改善明顯（分別為86.7%及89.5%），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后癥狀體征比較

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 兩組治療前后空腹血糖變化水平：對(duì)照組分別為（8.1±0.4）mmol／L與（7.6 ±0.3）mmol／L。治療組分別為（7.9±0.3）mmol／L與（6.5±0.2）mmol／L，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。空腹血糖、糖化血紅蛋白、肝功能、腎功能、血脂、血常規(guī)兩組治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。神經(jīng)傳導(dǎo)速度兩組治療前后情況見(jiàn)表2。

2.3 不良反應(yīng) 對(duì)照組有1例患者出現(xiàn)惡心、頭暈等不適，減慢輸液速度后緩解。治療組有1例患者出現(xiàn)輕度腹瀉。無(wú)患者退出治療。

3 討論

糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見(jiàn)和最復(fù)雜的并發(fā)癥，累及超過(guò)50%的糖尿病患者［2］，分為彌漫性神經(jīng)病變（遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變與自主神經(jīng)病變）和局灶神經(jīng)病變（單神經(jīng)病變、神經(jīng)叢病變、神經(jīng)根病變、顱神經(jīng)病變）。前者最為常見(jiàn)。其發(fā)病機(jī)制有多種學(xué)說(shuō)，目前較為一致的觀點(diǎn)為：體內(nèi)高血糖及代謝紊亂狀態(tài)導(dǎo)致了氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，通過(guò)糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）形成、多元醇代謝、蛋白激酶C（PCK）途徑激活、微血管病變導(dǎo)致DPN發(fā)?。?］。其他如自身免疫反應(yīng)、神經(jīng)激素、生長(zhǎng)因子缺乏也參與了其發(fā)生與發(fā)展。糖尿病控制與并發(fā)癥研究（DCCT）、英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UPDS）和一些流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)均證實(shí)，最佳血糖控制可以阻止或延緩包括神經(jīng)并發(fā)癥在內(nèi)的微血管并發(fā)癥的發(fā)生與進(jìn)展，其他針對(duì)DPN發(fā)病機(jī)制的治療仍處于探索階段，有的尚存在一些爭(zhēng)議［4］。

甲鈷胺是種輔酶型維生素B12，其甲基化后可直接轉(zhuǎn)運(yùn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，對(duì)神經(jīng)組織的核酸、蛋白質(zhì)及脂肪的新陳代謝有促進(jìn)作用，使軸突受損區(qū)域再生［5-6］，但一些研究報(bào)告甲基維生素B12單藥治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善不夠理想［7］。α-硫辛酸是一種強(qiáng)效的抗氧化劑，可以有效清除線(xiàn)粒體內(nèi)的氧化應(yīng)激，最大限度減少自由基對(duì)細(xì)胞的功擊，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管的血流量，提高神經(jīng)Na＋-K＋-ATP酶，改善周?chē)窠?jīng)的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)［8-10］。α-硫辛酸和甲鈷胺已被中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)制定的DPN診療規(guī)范推薦為第一階梯用藥［11］。兩者聯(lián)合治療，療效確切。本研究對(duì)照組甲鈷胺聯(lián)合α-硫辛酸治療后的各項(xiàng)指標(biāo)明顯改善，也提示其療效確切。

小牛血清去蛋白針是由新生小牛血清經(jīng)嚴(yán)格超濾制成的無(wú)蛋白的制劑，主要包括寡糖、核苷酸、氨基酸與低分子多肽，其有效成分之一的肌醇磷酸寡糖，與胰素的第二信使肌醇磷酸聚糖有許多共同點(diǎn)。它可以不通過(guò)蛋白激酶C的途徑直接激活丙酮酸。因而可以在缺氧和能量需求增加時(shí)，在細(xì)胞水平促進(jìn)能量代謝，改善細(xì)胞功能。促進(jìn)葡萄糖的利用。對(duì)神經(jīng)組織可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞髓鞘的代謝與再生。本研究結(jié)果顯示與甲鈷胺聯(lián)合α-硫辛酸治療組比較，甲鈷胺聯(lián)合小牛血清去蛋白治療組在癥狀、腱反射及神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善程度相似且毒副作用小。

理論上說(shuō)小牛血清去蛋白針與胰島素的第二信使肌醇磷酸聚糖有許多共同點(diǎn)，可以促進(jìn)葡萄糖的利用，促進(jìn)能量代謝。故在糖尿病患者改善血糖方面有特有的優(yōu)勢(shì)。本次研究治療組前后空腹血糖及糖化血紅蛋白方面改善未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可能病例數(shù)較少，空腹血糖隨機(jī)性較大，而糖化血紅蛋白反應(yīng)的是近3個(gè)月的血糖水平，本治療療程僅2周，可通過(guò)擴(kuò)大病例數(shù)或加用糖化血清蛋白指標(biāo)來(lái)進(jìn)一步進(jìn)行探索驗(yàn)證。

表2 兩組患者治療前后NCV的變化（s，m／s）

表2 兩組患者治療前后NCV的變化（s，m／s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；兩組間治療前、治療后比較，均P＞0.05

組別例數(shù)感覺(jué)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)正中神經(jīng)尺神經(jīng)腓腸神經(jīng)對(duì)照組正中神經(jīng)尺神經(jīng)脛神經(jīng)腓總神經(jīng)34治療前45.1±3.7 39.8±6.5 40.3±5.2 43.2±3.4 46.3±4.8 40.6±7.1 43.2±5.3治療后50.1±6.5a46.5±4.3a45.6±2.9a50.2±2.1a50.2±3.6a45.6±4.2a49.5±3.7a治療組31治療前42.65±0.7 43.5±2.6 38.2±2.7 41.3±6.1 48.2±7.3 42.5±6.7 46.1±3.2治療后48.3±4.2a49.3±7.5a45.7±3.8a46.7±2.6a53.1±2.6a48.2±5.7a52.2±2.6a

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Clinical observation on the effect of deproteinized extract of calf blood combined methylcobalam in in the treatment of diabetic peripherial neuropathy

GAO Lin，BAO Na＇na，CHEN Li（Department of Endocrinology，Anhui Provincial Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Porce，Hefei，230041）

ObjectiveTo observe the effect of deproteinized extractof calf blood combinedmethylcobalamin in the treatment of diabetic peripherial neuropathy.M ethods 65 patients with diabetic peripherial neuropathy were randomized into two groups.The treatment group received deproteinized extract of calf blood 800mg／day introdrip and methylcobalamin 1000U／day introdrip for 2 weeks.The control group were givenα-lipoic 600 mg／day introdrip and methylcobalamin 1000U／day introdrip for 2 weeks.Before treatment and after treatment，their symptoms，achilles tendon reflex and nerve conductive velocity weremeasured.Result Compared with before treatment，four symptoms and achilles tendon reflex were improved significantly（＞60%）.The nerve conductive velocity was accelerated significantly also（P＜0.05）.Therewas no significant difference in symptoms，achilles tendon reflex and nerve conductive velocity between the two groups.Conclusion Deproteinized extract of calf blood combined methylcobalamin is effective and safe in the treatment of diabetic peripherial neuropathy.

Diabetic neuropathies；Inositol phosphates；Nerve conduction；Thioctic acid；cobamides

R587.25

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2013.05.012

2013-05-27）

高琳，主治醫(yī)師，Email：gaolin7508＠163.com