楊茜嵐 魯翔

瑞舒伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征血漿細(xì)胞因子水平的影響及臨床價(jià)值分析

楊茜嵐 魯翔

目的探討瑞舒伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征（ACS）血漿細(xì)胞因子的影響。方法87例ACS患者分為瑞舒伐他汀組44例和阿托伐他汀組43例，其中根據(jù)瑞舒伐他汀劑量又分為瑞舒伐他汀20mg組22例和瑞舒伐他汀10 mg組22例，治療6月；另選35例在我院體檢中心體檢的健康人群作為對(duì)照組。對(duì)比各組血漿炎癥細(xì)胞因子水平、檢測(cè)斑塊的形狀和回聲情況、大小、數(shù)量和厚度，同時(shí)測(cè)量分叉內(nèi)膜厚度（IMT）。結(jié)果瑞舒伐他汀20mg組、瑞舒伐他汀10mg組在血清腫瘤壞死因子（TNF?α）、白細(xì)胞介素6（IL?6）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP?9）和超敏C?反應(yīng)蛋白（hs?CRP）水平明顯低于阿托伐他汀組（P＜0.05）。瑞舒伐他汀20 mg組、瑞舒伐他汀10 mg組在斑塊厚度、IMT減少方面，明顯優(yōu)于阿托伐他汀組，但瑞舒伐他汀20mg組與瑞舒伐他汀10mg組比較未見(jiàn)明顯差異。結(jié)論ACS患者早期服用小劑量瑞舒伐他汀可降低血漿細(xì)胞因子水平，減輕反應(yīng)炎癥，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊，從而降低嚴(yán)重心血管病發(fā)生率，改善ACS患者的預(yù)后。

瑞舒伐他?。话⑼蟹ニ?；急性冠脈綜合征；細(xì)胞因子

急性冠脈綜合征（ACS）的重要病理變化是冠狀動(dòng)脈粥樣不穩(wěn)定斑塊形成破裂，破裂處促使血栓的形成。血漿細(xì)胞因子的水平在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊起著不穩(wěn)定的關(guān)鍵因素，研究表明冠狀粥樣斑塊細(xì)胞因子在局部之間的協(xié)同和誘導(dǎo)作用，進(jìn)一步促進(jìn)斑塊破裂，在此基礎(chǔ)上形成血栓和血管堵塞。他汀類(lèi)降脂藥物能控制和延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展，具有降脂作用。為了更好地探討ACS的治療方法，本研究分析阿托伐他汀與瑞舒伐他汀的療效，并進(jìn)一步研究瑞舒伐他汀的最佳劑量，現(xiàn)將研究成果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年5月至2013年5月來(lái)我院住院治療的ACS患者87例，所有患者均符合美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（AHA）、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。其中男53例，女34例；年齡35～83歲，平均（56.7±8.3）歲；不穩(wěn)定型心絞痛（UA）46例，急性心肌梗死（AMI）41例。將非ST段抬高型心肌梗死（NSTE?MI）和UA患者分為瑞舒伐他汀組44例，年齡33～79歲，平均（55.9±11.3）歲；其中根據(jù)瑞舒伐他汀劑量又分為瑞舒伐他汀20 mg組22例和瑞舒伐他汀10 mg組22例；阿托伐他汀組43例，年齡36～85歲，平均（57.9±14.1）歲；另選35例在我院體檢中心體檢的健康人群作為對(duì)照組，年齡29～83歲，平均（56.4±12.7）歲。瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組患者及瑞舒伐他汀不同劑量組在性別、年齡、血脂水平等一般資料相比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 患者排除標(biāo)準(zhǔn)［2］（1）惡性腫瘤；（2）甲狀腺功能異常；（3）心臟?。唬?）自身免疫性疾??；（5）急慢性感染；（6）貧血；（7）近期服用降脂藥和抗感染藥。

1.3 治療方法 在常規(guī)治療給予低分子肝素、阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、硝酸酯類(lèi)、β受體阻滯劑等藥物治療基礎(chǔ)上，阿托伐他汀組加服阿托伐他汀20 mg，每天晚上睡前口服1次；瑞舒伐他汀組加服瑞舒伐他汀10 mg或20 mg，每天晚上睡前口服1次；連續(xù)服用6月?；颊咴谥委熎陂g不得服用其他抗感染、抗氧化、降脂類(lèi)藥物。3組患者分別在治療前后對(duì)血清腫瘤壞死因子（TNF?α）、白細(xì)胞介素?6（IL?6）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP?9）和超敏C?反應(yīng)蛋白（hs?CRP）進(jìn)行檢測(cè)，并通過(guò)彩色多普勒超聲觀察頸動(dòng)脈斑塊的變化。

1.4 觀察指標(biāo)［3］（1）血漿炎癥細(xì)胞因子測(cè)定：空腹采集患者靜脈血樣5 m l，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清TNF?α、IL?6、MMP?9水平和hs?CRP水平，試劑盒均由上海生物公司提供。（2）頸動(dòng)脈及斑塊測(cè)定：采用美國(guó)多普勒彩超，對(duì)兩側(cè)頸動(dòng)脈檢查，包括頸總動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈及分叉部，檢測(cè)斑塊的形狀和回聲情況、大小、數(shù)量和厚度，同時(shí)測(cè)量分叉內(nèi)膜厚度（IMT）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有研究數(shù)據(jù)均采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，患者資料均用s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)量資料以百分率表示，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者治療前后血漿TNF?α、IL?6、MMP?9和hs?CRP水平變化對(duì)比 ACS 3組患者在TNF?α、IL?6、MMP?9和hs?CRP水平顯著高于對(duì)照組；治療前阿托伐他汀組，瑞舒伐他汀20 mg組、瑞舒伐他汀10 mg組上述指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療6月后，血漿TNF?α、IL?6、MMP?9和hs?CRP水平較治療前顯著下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；瑞舒伐他汀20 mg組、瑞舒伐他汀10 mg組TNF?α、IL?6、MMP?9和hs?CRP水平明顯低于阿托伐他汀組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 各組患者治療前后血漿TNF?α、IL?6、MMP?9和hs?CRP水平的變化（s）

表1 各組患者治療前后血漿TNF?α、IL?6、MMP?9和hs?CRP水平的變化（s）

注：與對(duì)照組比較，?P＜0.05；與阿托伐他汀組比較，△P＜0.05

組別TNF?α（ng／L）IL?6（pg／ml）MMP?9（μg／L）hs?CRP（mg／L）阿托伐他汀組治療前322.51±71.45?33.78±9.17?228.23±80.37?6.50±1.69?（n＝43）治療后251.41±58.56?22.26±6.83?176.17±51.93?5.74±2.6?瑞舒伐他汀20 mg組治療前318.63±61.68?34.72±8.14?230.86±73.35?6.49±1.78?（n＝22）治療后66.78±45.28?△14.97±4.79?△121.27±41.72?△4.15±1.76?△瑞舒伐他汀10 mg組治療前320.75±77.39?33.96±9.45?229.56±79.37?6.45±1.63?（n＝22）治療后70.87±46.38?△15.73±5.78?△126.76±54.38?△5.37±2.31?對(duì)照組（n＝35）15.37±7.56 10.88±4.15 15.83±5.31 3.51±1.13

2.2 各組患者在治療前后頸動(dòng)脈斑塊的變化 治療前明顯存在斑塊，治療6月后，瑞舒伐他汀20 mg組、瑞舒伐他汀10 mg組在斑塊數(shù)量、斑塊大小、斑塊厚度、IMT減少，明顯優(yōu)于阿托伐他汀組，其中瑞舒伐他汀20 mg組與瑞舒伐他汀10 mg組比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

3.1 血漿細(xì)胞因子的水平在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊起著不穩(wěn)定的關(guān)鍵因素，研究表明冠狀粥樣斑塊細(xì)胞因子在局部之間的協(xié)同和誘導(dǎo)作用，進(jìn)一步促進(jìn)斑塊破裂，在此基礎(chǔ)上形成血栓和血管堵塞。

3.2 TNF?α、IL?6、MMP?9水平和hs?CRP是目前研究較多的血漿細(xì)胞因子，在ACS發(fā)生中起著重要作用。TNF?α主要由巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，其中活化巨噬細(xì)胞是重要來(lái)源，對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)不穩(wěn)定斑塊病理變化起關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化與TNF?α水平相關(guān)，其動(dòng)脈粥樣硬化程度越高，TNF?α水平也越高［4］。TNF?α可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，損害血管內(nèi)皮，釋放膠原酶和組織因子，下降斑塊穩(wěn)定性，促使斑塊破裂，產(chǎn)生不穩(wěn)定型心絞痛。急性心肌梗死的患者TNF?α水平是冠狀動(dòng)脈獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，誘發(fā)冠狀動(dòng)脈事件呈正比關(guān)系。IL?6是由巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、纖維細(xì)胞等細(xì)胞分泌的生物活性的細(xì)胞因子，促使減弱心肌收縮力，產(chǎn)生局部斑塊，且使斑塊易于破裂［5］。MMP?9是由巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分泌，能降解彈性蛋白和膠原蛋白，其激活能使降解基質(zhì)增多，從而使基底膜破裂，產(chǎn)生冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻塞。hs?CRP是一種非特異性急性相反應(yīng)蛋白［6］，是炎癥最主要的標(biāo)志物，在急性感染和組織受損時(shí)濃度會(huì)隨著升高。在冠脈粥樣硬化患者中，斑塊內(nèi)生成大量因子，促使血栓形成，在斑塊穩(wěn)定性預(yù)測(cè)上有重要價(jià)值。通過(guò)頸動(dòng)脈彩超技術(shù)能早期發(fā)現(xiàn)粥樣硬化斑塊的大小、形態(tài)和性質(zhì)，可以判定ACS患者的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊情況。

表2 各組治療前后頸動(dòng)脈斑塊的變化（s）

表2 各組治療前后頸動(dòng)脈斑塊的變化（s）

注：與阿托伐他汀組比較，?P＜0.05

組別斑塊數(shù)量（個(gè)）斑塊大?。╟m2）斑塊厚度（mm）IMT（mm）阿托伐他汀組治療前3.41±0.78 0.09±0.04 2.60±0.76 1.78±0.60治療后3.21±0.75 0.09±0.03 2.52±0.69 1.70±0.57瑞舒伐他汀20mg組治療前3.38±0.81 0.09±0.03 2.63±0.78 1.83±0.61治療后2.87±0.67 0.08±0.03 1.98±0.48?1.28±0.48?瑞舒伐他汀10mg組治療前3.39±0.85 0.09±0.04 2.61±0.74 1.82±0.57治療后2.98±0.74 0.08±0.04 2.23±0.65 1.34±0.53?

3.3 他汀類(lèi)降脂藥物能控制和延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展，具有降脂作用，還可以具有多效性作用［7］：（1）抑制血管炎癥；（2）改善心肌缺血；（3）穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊；（4）改善內(nèi)皮細(xì)胞功能；（5）具有抗血栓作用。本研究結(jié)果表明，ACS患者應(yīng)用瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均能有效地降低患者血漿TNF?α、IL?6、MMP?9水平和hs?CRP的水平；通過(guò)頸動(dòng)脈彩超觀察粥樣硬化斑塊的大小、形狀及性質(zhì)，治療后斑塊的厚度較治療前顯著減小，能在一定程度上穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊作用。其中，瑞舒伐他汀相比阿托伐他汀療效顯著；瑞舒伐他汀20 mg組與瑞舒伐他汀10 mg組療效未見(jiàn)明顯差異，表明應(yīng)用10 mg瑞舒伐他汀即可取得較好效果。

3.4 綜上所述，ACS患者早期服用瑞舒伐他汀可降低血漿細(xì)胞因子水平，減輕反應(yīng)炎癥，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊，從而降低嚴(yán)重心血管病發(fā)生率，改善ACS患者的預(yù)后。

［1］ Emiroglu MY，Esen OB，BulutM.etal.GGT levels in type II diabetic patients with acute coronary syndrome（does diabetes have any effect on GGT levels in acute coronary syndrome？）［J］.Acta diabetologica，2013，50（1）：21?25.

［2］ 宋佳賢，卞葉萍，陸葉，等.老年急性冠脈綜合征患者危險(xiǎn)因素與預(yù)后分析［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2012，26（3）：210?212.

［3］ 孟祥雁.瑞舒伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征患者血清sCD40L、MMP?2及hs?CRP的影響［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2010，30（8）：1054?1056.

［4］ Kotani T，Takeuchi T，Takai S，et al.Serum levels of matrix metalloproteinase（MMP）9，a risk factor for acute coronary syndrome，are reduced independently of serum MMP?3 by anti?TNF?αantibody（infliximab）therapy in patients with rheumatoid arthritis［J］.J Pharmacol Sci，2012，120（1）：50?53.

［5］ 盛駿骎，曲毅，趙潔慧，等.CT聯(lián)合血清腫瘤壞死因子α和同型半胱氨酸檢測(cè)在診斷冠脈易損斑塊中的價(jià)值［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2012，26（4）：299?302.

［6］ Lodh M，Goswami B，Parida A，et al.Assessment of serum leptin，pregnancy?associated plasma protein A and CRP levels as indicators of plaque vulnerability in patientswith a?cute coronary syndrome［J］.Cardiovasc JAfr，2012，23（6）：330?335.

［7］ 高遠(yuǎn)，關(guān)啟剛，孫宇姣，等.急性冠脈綜合征患者應(yīng)用負(fù)荷劑量的瑞舒伐他汀與阿托伐汀的效果對(duì)比［J］.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，42（3）：235?239.

Effect of rosuvastatin on inflammatory cytokines in the patients w ith acute coronary syndrome

YANG Qian?lan，LU Xiang．Department ofGeriatrics，the Second Affiliated Hospital ofNanjing Medical University，Nanjing 210011，China

ObjectiveTo explore the clinical effect of rosuvastatin on inflammatory cytokines in the patients with acute coronary syndrome（ACS）.MethodsEighty?seven cases of ACSwere divided into rosuvastatin group（44 cases）and atorvastatin group（43 cases），and the rosuvastatin group was divided into 20mg group and 10mg group with 22 cases in each group；another 35 healthy cases from medical examination center were enrolled as control group.The plasma levels of inflammatory cytokinesweremeasured，and the patch shape and echogenicity，size，number and thicknesswere detected. The level of intima?media thickness（IMT）wasmeasured.ResultsThe levels of TNF?α，IL?6，MMP?9 and hs?CRP in 20mg group and 10mg group were significantly lower than those in the atorvastatin group（P＜0.05）.The patch thickness，IMT weremore significantly improved in 20mg group and 10mg group than those in atorvastatin group（P＜0.05）.Con?clusionsHigh doses of rosuvastatin can decrease the plasma levels of cytokines，reducing inflammation，stabilizing ather?osclerotic plaque，thereby，reducing the incidence of serious heartvascular disease，and improving the prognosis of patients with ACS.

rosuvastatin；atorvastatin；acute coronary syndrome；cytokine

R 541.4

A

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.07.010

2013?11?27）

210011江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院老年科

魯翔，Email：luxiang66＠njmu.edu.cn