上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科，上海200025

復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者自體干細(xì)胞移植后鞏固化療的療效分析

俞楊 樊星 王苓 唐暐 胡炯

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科，上海200025

胡炯，主任醫(yī)師，教授，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科造血干細(xì)胞移植病區(qū)主任。美國血液學(xué)會會員，美國血液學(xué)會髓系腫瘤學(xué)術(shù)委員會委員，中華醫(yī)師協(xié)會血液學(xué)會委員，中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會常委。師從沈志祥教授獲內(nèi)科血液學(xué)碩士學(xué)位。1996年4—9月赴法國巴黎圣-路易(Saint-Louis)醫(yī)院成人血液科進(jìn)修成人白血病化療以及骨髓移植。1996年10月—1997年3月獲得香港大學(xué)胡應(yīng)湘基金獎學(xué)金，赴香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院瑪麗醫(yī)院血液-腫瘤科骨髓移植中心專項進(jìn)修骨髓移植。2000年3月，赴美國國立衛(wèi)生研究院心、肺、血液研究所(NIH-NHLBI)，師從Cynthia Dunbar教授進(jìn)行博士后研究，主攻造血干細(xì)胞移植生物學(xué)和生物芯片在白血病發(fā)病機制的研究，并接受了NIH-NHLB血液?？普n程培訓(xùn)，于2003年12月回國。致力于白血病的臨床和基礎(chǔ)研究工作，臨床專攻方向包括白血病特異誘導(dǎo)分化及靶向治療研究，骨髓移植治療白血病。曾獲得2002—2003年度NIH優(yōu)秀研究獎(FARE Award)。先后承擔(dān)國家自然科學(xué)基金項目2項，上海市優(yōu)秀青年醫(yī)師項目1項，組織和承擔(dān)多項多中心臨床研究。在Blood、Leukemia、PNAS、Biol BMT、Molecular Therapy、Human Gene Therapy、Hematology J、Current Opinions in Molecular Therapeutics及Int J Hematol等國內(nèi)外核心期刊上發(fā)表各類論文50余篇。

背景與目的：目前，大劑量化療+自體造血干細(xì)胞移植(autologous stem cell transplantation，auto-HSCT)是部分復(fù)發(fā)/難治淋巴瘤的首選治療方案，但其再次復(fù)發(fā)率仍較高。因此我院血液科骨髓移植病區(qū)嘗試對自體干細(xì)胞移植治療后高危復(fù)發(fā)的難治性患者進(jìn)行鞏固化療，并對其臨床療效進(jìn)行比較分析。方法：回顧性分析38例接受auto-HSCT治療的復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者的臨床資料。將auto-HSCT治療后給予鞏固化療的19例患者作為治療組，與僅接受auto-HSCT治療的19例進(jìn)行對照(對照組)。鞏固化療方案為Mini-BEAM或減低劑量CBV，每次化療間隔2～3個月，共2個療程。以auto-HSCT為隨訪起點，比較2組患者無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和總體生存期(overall survival，OS)的差異。結(jié)果：治療組及對照組中位隨訪時間分別為17.2和7.5個月。意向性分析顯示2組中位PFS分別為24.7和7.8個月，治療組明顯優(yōu)于對照組(P=0.029)。OS呈現(xiàn)一定差異的趨勢(P=0.055)。完成治療分析顯示2組中位PFS分別為24.7和5.2個月，治療組亦優(yōu)于對照組(P=0.01)。結(jié)論：針對高危惡性淋巴瘤患者，在自體移植基礎(chǔ)上進(jìn)一步予以鞏固化療，可延遲疾病復(fù)發(fā)、降低復(fù)發(fā)率，延長患者生存時間。

淋巴瘤；復(fù)發(fā)難治；自體干細(xì)胞移植；鞏固化療

淋巴瘤是一組異質(zhì)性極強的淋巴組織惡性腫瘤，常規(guī)放化療可使80%左右的霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)獲得長期生存［1］，而非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)特別是高危侵襲性NHL，包括彌漫大B、套細(xì)胞淋巴瘤、成熟T細(xì)胞淋巴瘤等［2-4］，常規(guī)治療后仍有相當(dāng)數(shù)量患者復(fù)發(fā)，預(yù)后較差。針對復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者，異體造血干細(xì)胞移植是公認(rèn)的重要治療手段，但因適合供體少，異體移植相關(guān)難度大，限制了其在淋巴瘤治療中的應(yīng)用。因此，大劑量化療+自體造血干細(xì)胞移植(autologous stem cell transplantation，auto-HSCT)仍是部分復(fù)發(fā)/難治淋巴瘤的首選治療方案［1-4］，尤其是第一次復(fù)發(fā)且對化療敏感者，但其再次復(fù)發(fā)率高，對患者長期生存無明顯療效。近年來上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科骨髓移植病區(qū)嘗試對auto-HSCT治療后高危復(fù)發(fā)難治性患者進(jìn)行鞏固化療，本研究回顧分析了其中38例患者的臨床資料，就移植后鞏固化療的療效進(jìn)行分析。

1 資料和方法

1.1 患者資料

收集上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院骨髓移植病區(qū)2010年1月—2013年12月接受自體干細(xì)胞移植的復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者38例，其中HL 10例、T細(xì)胞性NHL 22例及B細(xì)胞性NHL 6例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡16～65歲；②經(jīng)過二線或以上方案挽救化療達(dá)完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial release，PR)或疾病穩(wěn)定狀態(tài)(stable disease，SD)后行自體干細(xì)胞移植；③接受auto-HSCT治療時處于疾病進(jìn)展期(progressive disease，PD)者均被排除。將19例auto-HSCT治療后給予鞏固化療的患者作為治療組，其中位年齡29歲，男性15例，女性4例。以19例僅接受auto-HSCT治療的患者作為對照(對照組)，其中位年齡38.5歲，男性12例，女性7例。2組患者資料見表1。

表1 復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤患者一般資料Tab. 1 Clinical characteristics of patients with relapse/ refractory lymphoma

1.2 治療及方法

2組患者外周血干細(xì)胞動員方法均采用常規(guī)化療(CTX 2～3 g/m2± VP16 200 mg/m2，第1天)，G-CSF 10 μg/(kg·d)第5天起，并監(jiān)測外周血，CD34+細(xì)胞＞20個/μL時進(jìn)行采集。移植前患者接受預(yù)處理方案包括ICE、BEAM、CBV，治療組患者于移植2個月后進(jìn)行鞏固化療，鞏固化療方案藥物與預(yù)處理相同，但劑量減低(mini-BEAM/CBV)，見表2，每次化療間隔2～3個月，共2個療程。對照組未進(jìn)行任何鞏固化療。治療后所有患者均獲隨訪，根據(jù)2007淋巴瘤國際工作組療效評價修訂標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，分為CR、PR、SD、PD。總體生存期(overall survival，OS)為自體干細(xì)胞回輸日至最后1次隨訪或死亡。無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為自體干細(xì)胞回輸日至腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時間。

表2 治療組自體移植后鞏固化療方案Tab. 2 Consolidation regimen after auto-HSCT in treatment group

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。生存分析采用Kaplan-Meier方法，2組間比較計數(shù)資料采用t檢驗，計量資料采用χ2檢驗。意向性分析及完成治療分析比較2組患者PFS和OS的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

所有隨訪患者均獲得造血重建恢復(fù)，結(jié)果如表3所示，治療組及對照組中位隨訪時間分別為17.2和7.5個月。意向性分析顯示治療組中位PFS為24.7個月，明顯優(yōu)于對照組(7.8個月，P=0.029)。2組患者中疾病進(jìn)展者分別為9例及15例，其中因疾病進(jìn)展致死者分別為3例和9例，OS呈現(xiàn)一定差異的趨勢(P=0.055)。此外，按照是否實際Auto-HSCT后鞏固化療對患者進(jìn)行完成治療分析，其結(jié)果與意向分析一致，2組中位PFS分別為24.7及5.2個月，治療組優(yōu)于對照組(P=0.01)。

表3 治療及對照組治療療效分析Tab. 3 Analysis of the ef fi cacy between the treatment and control groups

3 討 論

auto-HSCT安全性高，移植相關(guān)死亡率低，是目前復(fù)發(fā)及化療敏感淋巴瘤患者首選的治療手段。但對于復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者，即使采用大劑量化療和自體移植仍無法完全清除其體內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞，且缺乏移植物抗腫瘤作用，導(dǎo)致較高疾病復(fù)發(fā)率。因此，為降低難治淋巴瘤自體移植后復(fù)發(fā)率，對其采取進(jìn)一步治療至關(guān)重要。

本研究嘗試對自體移植治療后的淋巴瘤患者給予2個療程鞏固化療，使用的藥物與預(yù)處理方案一致，但采用減低劑量以使患者耐受(自體移植采用BEAM預(yù)處理，鞏固化療方案mini-BEAM；如移植預(yù)處理CBV，鞏固化療為mini-CBV)。研究結(jié)果顯示，針對高危惡性淋巴瘤患者(誘導(dǎo)化療未達(dá)CR，復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤)，在自體移植基礎(chǔ)上行進(jìn)一步鞏固化療，可延遲疾病復(fù)發(fā)時間，呈現(xiàn)降低復(fù)發(fā)率和提高生存率的趨勢，但auto-HSCT后接受鞏固化療后，仍有相當(dāng)部分患者最終疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。

擁有HLA相合供者的淋巴瘤患者，異基因造血干細(xì)胞移植是其可選擇的治療方法［5］，但對于難治/復(fù)發(fā)者或已接受多次化療的患者，可能存在較強不良反應(yīng)和較高的移植相關(guān)死亡率［6］。近年來減低劑量(RIC)allo-HSCT越來越多被用于治療自體移植失敗的淋巴瘤，或可改善OS及PFS。本研究中3例患者在自體移植后復(fù)發(fā)基礎(chǔ)上再次接受異基因造血干細(xì)胞移植，均獲得較好近期療效。而近來法國研究組采用自體造血干細(xì)胞移植序貫減低劑量異體造血干細(xì)胞移植治療高危難治/復(fù)發(fā)淋巴瘤，取得良好療效［7］。自體移植后3個月內(nèi)完成異體移植治療。前瞻性研究入選的34例患者，中位隨訪期46(8～108)個月，5年OS和PFS率分別達(dá)到77%(61～93個月)和68%(51～85個月)，明顯優(yōu)于既往文獻(xiàn)報告［8］。

因此，對高危復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者，自體移植治療后進(jìn)一步鞏固治療或許是改善預(yù)后的有效治療手段，序貫減低劑量異基因造血干細(xì)胞移植能獲得較好的長期療效，對于缺乏供體無法進(jìn)行異體移植患者，進(jìn)行2個療程或以上的鞏固化療能一定程度上延緩疾病的進(jìn)展，提高生存率。但上述治療策略仍需要大樣本的前瞻性臨床研究予以證實。

［1］ RAMCHANDREN R. Advances in the treatment of relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma［J］. Oncologist, 2012, 17(3): 367-376.

［2］ FRIEDBERG J W. Relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma［A］. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2011: 498-505.

［3］ LE GOUILL S1, KR?GER N, DHEDIN N, et al. Reducedintensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for relapsed/refractory mantle cell lymphoma: a multicenter experience［J］. Ann Oncol, 2012, 23(10): 2695-703.

［4］ SHUSTOV A R, GOOLEY T A, SANDMAIER B M, et al. Allogeneic haematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning in patients with T-cell and natural killer-cell lymphomas［J］. Br J Haematol, 2010, 150(2): 170-178.

［5］ 郭智, 陳惠仁, 劉曉東, 等. 異基因造血干細(xì)胞移植治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的臨床研究［J］白血病·淋巴瘤, 2013, 22(7): 423-427.

［6］ SCHMITZ N, DREGER P, GLASS B, et al. Allogeneic transplantation in lymphoma: current status［J］. Haematologica, 2007, 92(11): 1533-1548.

［7］ CROCCHIOLO R, CASTAGNA L, FüRST S, et al. Tandem autologous-allo-SCT is feasible in patients with high-risk relapsed non-Hodgkin’s lymphoma［J］. Bone Marrow Transplant, 2013, 48(2): 249-252.

［8］ NADEMANEE A. Transplantation for non-Hodgkin lymphoma［J］. Expert Rev Hematol, 2009, 2(4): 425-442.

Ef fi cacy of the consolidation chemotherapy after autologous stem cell transplantation in refractory/ relapse lymphoma

YU Yang, FAN Xing, WANG Ling, TANG Wei, HU Jiong
(Department of

Hematology, Ruijin Hospital, Jiao Tong University, School of Medicine, Shanghai 200025,China)

HU Jiong E-mail: hujiong@medmail.com.cn

Background and purpose: High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation (auto-HSCT) is considered as the fi rst line treatment for patients with relapse/refractory lymphoma after conventional chemotherapy. However, most of these patients still relapse the second time. The purpose of this study was to analyze the ef fi cacy of the consolidation chemotherapy after autologous stem cell transplantation (HSCT) refractory/ relapse lymphoma in high risk. Methods: A total of 38 patients with relapsed/refractory lymphoma including Hodgkin lymphoma (HL) and non-Hodgkin lymphoma (NHL) were included, who were underwent auto-HSCT in our transplantation department from Jan. 2010 to Dec. 2013. In treatment group, 19 patients received 2 courses of consolidation chemotherapy after auto-HSCT every 2 to 3 months, with the regimen of mini-BEAM or modi fi ed mini-CBV. Another 19 patients had no chemotherapy after auto-HSCT as control group. Results: The median follow-up duration was 17.2 and 7.5 months in the treatment and control group respectively. The follow-up data demonstrated prolonged progression-free survival (PFS) in the treatment group than the control group [24.7 months vs 7.8 months, P=0.029 under intend-to-treat analysis ITT; 24.7 months vs 5.2 months, P=0.01 under per protocol analysis(pp)]. There is also a trend of improved overall survival (OS) in the treatment group (P=0.055, ITT). Conclusion: Consolidation chemotherapy after auto-HSCT for refractory/relapsed lymphoma patients delay the relapse and tend to improve the overall relapse rate

Lymphoma; Refractory/relapse; Autologous stem cell transplantation; Consolidation chemotherapy

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.10.008

R733

A

1007-3639(2014)10-0761-04

2014-07-26 ）

胡炯 E-mail:hujiong@medmail.com.cn