解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院骨腫瘤中心，全軍骨科研究所 ，北京 100048

3例臨床完全緩解的成人尤文肉瘤轉(zhuǎn)移患者最終未能提示預(yù)后良好

李南 韋興 陳秉耀

解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院骨腫瘤中心，全軍骨科研究所 ，北京 100048

成人尤文肉瘤；轉(zhuǎn)移；完全緩解；預(yù)后

尤文肉瘤是兒童中最常見(jiàn)的骨原發(fā)惡性腫瘤，惡性程度極高，預(yù)后差［1］。影響尤文肉瘤預(yù)后的因素很多，主要包括診斷時(shí)是否存在轉(zhuǎn)移、患者年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)、血漿乳酸脫氫酶水平及手術(shù)邊界及是否放療等［2-5］。有轉(zhuǎn)移的成人(＞18歲)尤文肉瘤患者預(yù)后最差，其5年總生存率(OS)為10%～22.1%，5年無(wú)瘤生存率為0～11%［2,6］。

對(duì)于有轉(zhuǎn)移的成人尤文肉瘤患者的治療非常有挑戰(zhàn)。目前，新輔助化療已經(jīng)成為治療的肉瘤標(biāo)準(zhǔn)方法［1］。判斷這部分患者的預(yù)后及決定化療方案的關(guān)鍵因素取決于腫瘤對(duì)于化療的反應(yīng)。很多研究報(bào)道，在尤文肉瘤的治療過(guò)程中，臨床完全緩解或病理學(xué)檢查示腫瘤對(duì)化療有良好的組織學(xué)反應(yīng)，是提示預(yù)后良好的因素［3-4,7］。

我們近期治療了3例有轉(zhuǎn)移的成人尤文肉瘤患者，均經(jīng)過(guò)術(shù)前化療取得完全緩解，組織學(xué)反應(yīng)良好，術(shù)后接受了足夠療程的化療，化療結(jié)束時(shí)復(fù)查仍為完全緩解。但是均在第一個(gè)隨訪周期內(nèi)(3個(gè)月)再次轉(zhuǎn)移，而局部沒(méi)有復(fù)發(fā)的證據(jù)。本研究回顧分析了這3例患者的治療經(jīng)驗(yàn)及體會(huì)。

1 資料和方法

2010年1月—2013年2月解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院骨腫瘤中心治療的患者中，共有3例有轉(zhuǎn)移的成人尤文肉瘤患者，經(jīng)術(shù)前化療取得了臨床完全緩解?；颊呔鶠椋?8歲的成年人，就診時(shí)均發(fā)現(xiàn)有雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移(圖1A)，均進(jìn)行術(shù)前穿刺活檢病理學(xué)證實(shí)為尤文肉瘤。即刻開(kāi)始PICC置管化療，化療方案采用VAC/IE方案3～4療程。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及肺部CT影像學(xué)評(píng)估，患者化療后完全緩解(圖1B)?；颊?行腫瘤廣泛切除，患者2行腫瘤微波滅活，患者3拒絕手術(shù)治療。手術(shù)治療的2例患者，術(shù)后病理證實(shí)腫瘤的壞死率分別為100%及90%。全部3例患者均接受調(diào)強(qiáng)適形放療。術(shù)后或放療后，患者繼續(xù)接受VAC/IE方案化療12～14個(gè)療程，化療間隔3周。術(shù)后輔助化療期間，每3個(gè)月復(fù)查原發(fā)部位MRI，肺部CT及全身骨掃描，全部化療結(jié)束時(shí)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的證據(jù)(圖1C)。患者的詳細(xì)資料見(jiàn)表1。

圖1 一位19歲的男性骶骨尤文肉瘤患者Fig. 1 A 19 years old male with sacral Ewing sarcoma

表1 患者臨床資料Tab. 1 Clinical characteristics of patients

2 結(jié) 果

患者1化療結(jié)束后2個(gè)月感胸悶憋氣，拍片提示左側(cè)氣胸，肺部CT提示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移(圖1D)，復(fù)查骶骨MRI未見(jiàn)局部復(fù)發(fā)證據(jù)(圖1G)。給予VAC/IE方案化療2個(gè)療程，隨后應(yīng)用VACD/IE(加用放線菌素D)繼續(xù)化療4個(gè)療程，期間加用拓?fù)涮婵?次。腫瘤未能得到控制，氣胸反復(fù)發(fā)作，胸水形成(圖1E)，腫瘤再次轉(zhuǎn)移4個(gè)月后死亡?；颊?化療結(jié)束后3個(gè)月復(fù)查，原發(fā)部位及肺部未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的證據(jù)，全身骨掃描及腰椎MRI提示L1椎體轉(zhuǎn)移。應(yīng)用VACD/ IE方案化療2個(gè)療程，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查提示腰椎病變進(jìn)行性加重?；颊叻艞壷委煟?個(gè)月后死亡。患者3化療結(jié)束后3個(gè)月復(fù)查，雙肺再次多發(fā)轉(zhuǎn)移，但無(wú)局部腫瘤復(fù)發(fā)的證據(jù)。給予VACD/IE方案化療3個(gè)療程后，腫瘤未能得到控制，患者2個(gè)月后死亡。

3 討 論

有轉(zhuǎn)移的成人尤文肉瘤患者預(yù)后極差。Mayo 臨床中心對(duì)36例有轉(zhuǎn)移的成人尤文肉瘤患者進(jìn)行的回顧性研究中，4年總生存率及無(wú)瘤生存率分別為20%及11%［2］。Paulino等［6］報(bào)道的一組30例有轉(zhuǎn)移的尤文肉瘤患者5年生存率為22.1%。MD Anderson腫瘤中心1項(xiàng)對(duì)77例尤文肉瘤患者的研究中指出，年齡大于14歲是提示預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素［4］。臧杰等［8］報(bào)道的78例尤文肉瘤患者的回顧性分析中，年齡小于20歲提示預(yù)后良好。與此同時(shí)，多家腫瘤中心報(bào)道沒(méi)有轉(zhuǎn)移的兒童尤文肉瘤患者的5年生存率可以高達(dá)60%～75%［3-4,7,9-10］。因此，診斷時(shí)存在轉(zhuǎn)移是提示尤文肉瘤預(yù)后不良最重要的因素，成人患者同樣提示預(yù)后不良。

我們報(bào)道這3例有轉(zhuǎn)移的成年肉文肉瘤患者，通過(guò)術(shù)前化療，均獲得了臨床完全緩解，其中2例組織學(xué)腫瘤壞死率非常滿意。手術(shù)治療后，均接受了局部放療。術(shù)后按時(shí)按序化療，術(shù)后化療時(shí)間13～18個(gè)月，化療期間腫瘤控制滿意，沒(méi)有局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的證據(jù)。因此這3例患者在有轉(zhuǎn)移的成人尤文肉瘤這種預(yù)后極差的腫瘤中，應(yīng)屬于預(yù)后較好的人群。但是令患者及醫(yī)師非常沮喪的是，全部3例患者在全部化療結(jié)束后的第一個(gè)復(fù)查周期(3個(gè)月)內(nèi)再次出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，且對(duì)繼續(xù)治療的反應(yīng)極差，最終不治。因此對(duì)于有轉(zhuǎn)移的成人尤文肉瘤患者，按常規(guī)治療結(jié)束后，即使仍然處于臨床完全緩解，并不一定提示預(yù)后良好。

2013年的NCCN腫瘤治療指南及一些報(bào)道提到對(duì)于轉(zhuǎn)移及難治的尤文肉瘤，加用放線菌素D及拓?fù)涮婵悼梢允够颊攉@益［11］。我們只是在出現(xiàn)再次轉(zhuǎn)移后的拯救化療方案中應(yīng)用了這2種藥物，并沒(méi)有獲得滿意的效果。美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組(COG)最近的1項(xiàng)對(duì)于587例50歲以下尤文肉瘤患者進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究表明，在VAC/IE方案的化療中，將化療間隔由3周縮短至2周，可以使得5年無(wú)瘤生存率由65%提高至73%，并且不會(huì)導(dǎo)致更多的毒副作用［9］。鑒于尤文肉瘤骨髓來(lái)源的性質(zhì)，借鑒血液腫瘤治療的成功經(jīng)驗(yàn)，近年也有報(bào)道將大劑量化療后干細(xì)胞移植應(yīng)用于尤文肉瘤的治療，但療效仍有爭(zhēng)議［12-14］。

還有很多關(guān)于尤文肉瘤靶向治療的研究及報(bào)道，目前研究的熱點(diǎn)是胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF-1R)拮抗劑，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)顯示有效［15］。另一個(gè)靶點(diǎn)是mTOR通路，mTOR抑制劑同樣在特定的尤文肉瘤患者中取得了滿意的療效［16］。Ray等［17］研究了有轉(zhuǎn)移的肉瘤患者的目前的治療方案，認(rèn)為目前主要采用固定次數(shù)的化療，取得好的結(jié)果后就采取觀察等待(watchful waiting)的方法，直到出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，多數(shù)患者預(yù)后差。他們認(rèn)為這樣的治療方法過(guò)于消極，借鑒目前一些在其他實(shí)體瘤中獲得的成功經(jīng)驗(yàn)，他們推薦應(yīng)用靶向藥物進(jìn)行維持治療或長(zhǎng)期治療。

有轉(zhuǎn)移的成人尤文肉瘤患者治療異常困難，通過(guò)我們這3例患者的經(jīng)驗(yàn)，即使獲得完全臨床緩解及良好的腫瘤組織學(xué)反應(yīng)，但預(yù)后仍然很差。這種治療的失敗對(duì)患者、家屬及醫(yī)師造成的打擊很大。所以對(duì)于獲得臨床完全緩解的有轉(zhuǎn)移的成人尤文肉瘤患者，除了常規(guī)治療方案外，即使沒(méi)有復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的證據(jù)，仍然需要更加積極的進(jìn)一步的治療，而不能采用觀察等待的方法。

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李南 E-mail:orthopnanli@gmail.com