汪哲多 吳歡 孫海霞

摘要：目的： 對奧硝唑注射液處方及工藝進行研究。方法： 根據(jù)奧硝唑理化性質(zhì)、注射劑處方設(shè)計要求及文獻資料，對奧硝唑注射液處方及工藝進行篩選。結(jié)果： 篩選出符合注射劑質(zhì)量要求的奧硝唑注射液處方及工藝。結(jié)論：奧硝唑注射液處方及工藝穩(wěn)定、可控。

關(guān)鍵詞：奧硝唑注射液；處方研究；制備工藝

The development of ornidazole injection

Abstract:objective： study of ornidazole injection prescription and process.Methods： According to the physical and chemical properties of ornidazole, injectable prescription design requirements, and literature, of ornidazole injection and screening prescription and process.Results： meet the requirements of the injection quality selection of ornidazole injection prescription and process.Conclusion： ornidazole injection prescription and process stability, controllable.

Key words: ornidazole injection; Prescription research; The preparation process【中圖分類號】R96【文獻標識碼】A【文章編號】1672-8602(2014)04-0102-01

奧硝唑是繼甲硝唑、替硝唑之后第3代硝基咪唑類衍生物，臨床主要用于各種敏感厭氧菌所引起的多種感染性疾病[1]，我國相繼批準了奧硝唑原料及各種制劑的生產(chǎn)，目前國內(nèi)已有片劑、膠囊、分散片、陰道泡騰片、注射液、氯化鈉注射液、葡萄糖注射液。

1儀器與試劑

1.1儀器 配料罐、pH計

1.2試劑：奧硝唑（自制）、丙二醇（南京威爾化工有限公司）、聚乙二醇400（南京威爾化工有限公司）、鹽酸、針用活性炭。

2方法與結(jié)果

2.1分析方法的建立： 參考有關(guān)制劑研究的質(zhì)量標準，將奧硝唑注射液的含量、有關(guān)物質(zhì)檢測方法確定如下：含量測定：照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄V D）測定。有關(guān)物質(zhì)：取本品適量，加流動相稀釋制成供試品溶液，精密量取供試品溶液適量，用流動相稀釋制成對照溶液；另取2－甲基－5硝基咪唑?qū)φ掌芳恿鲃酉嘞♂屩瞥蓪φ掌啡芤骸Ｕ崭咝б合嗌V法（中國藥典2010年版二部附錄V D）試驗，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇-水為流動相， 各雜質(zhì)與奧硝唑各峰之間的分離度應(yīng)符合要求。

2.2處方研究

2.2.1助溶劑的選擇：奧硝唑在水中略溶，在本品制備過程中應(yīng)考慮提高奧硝唑溶解度，加入助溶劑提高其溶解度，對市售產(chǎn)品處方調(diào)研分析，原研處方加入丙二醇和乙醇作為助溶劑[2]，國內(nèi)上市產(chǎn)品加入丙二醇作為助溶劑[3]。隨著近年來丙二醇溶劑的種種不良反應(yīng)見諸報端，經(jīng)過文獻調(diào)研，發(fā)現(xiàn)丙二醇在注射液產(chǎn)品中的溶血性等潛在危害[4]已不容忽視，丙二醇[5]廣泛用作注射用藥物制劑的溶劑，含有35%丙二醇的處方能致溶血。為提高產(chǎn)品安全性，研究一種更安全合理的助溶劑就極為必要了，為此對注射液中常用的溶劑與奧硝唑主藥的相容性進行考察試驗，通過試驗研究采用聚乙二醇400作為溶劑，用量30%即可很好的將奧硝唑溶解。聚乙二醇[6]廣泛用于多種藥物制劑，如注射液。聚乙二醇是穩(wěn)定的、親水性物質(zhì)，無毒、無刺激性。濃度達約30%的PEG 400可用作注射給藥制劑的介質(zhì)，大于40%可觀察到溶血現(xiàn)象。在國內(nèi)外多種注射劑產(chǎn)品中也被廣泛使用，注射用奧美拉唑鈉（洛賽克）含40%PEG400[7]，尼莫地平注射液（尼莫同）含17%的PEG400[8] 。將樣品與市售樣品進行急性毒性試驗，結(jié)果表明采用PEG-400的樣品在安全性上更高。

2.2.2pH范圍選擇：奧硝唑溶解后溶液pH值為5.70，而奧硝唑的溶解性和穩(wěn)定性都隨著溶液的pH值降低而提高，因此在人體可接受范圍內(nèi)pH值越低越好，注射液pH范圍一般在3.0～10.0之間?？紤]到本品臨床使用時需加入到250ml或500ml輸液（如5%葡萄糖、10%葡萄糖、0.9%氯化鈉注射液）中稀釋后靜脈滴注，故制劑的pH范圍可適當放寬。試驗結(jié)果可知，在pH值4.0以上時，奧硝唑注射液容易析出，穩(wěn)定性較差。充氮有助于提高溶液的穩(wěn)定性，pH值越低奧硝唑穩(wěn)定性相對越好，在2.5～3.5之間樣品穩(wěn)定性基本一致，滅菌后的有關(guān)物質(zhì)增加基本相當，且pH值變化不大，而在此pH范圍內(nèi)滅菌后的有關(guān)物質(zhì)及總雜質(zhì)與市售產(chǎn)品相比基本一致，故將中間體pH值范圍定在2.5～3.5。

2.2.3制備工藝：PEG400和20%注射用水在稀配罐中混合攪拌均勻，加入奧硝唑，攪拌使溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值2.5～3.5左右。加入0.05%的活性炭，50-60℃攪拌吸附20分鐘。過濾脫碳，充氮灌封，流通蒸汽滅菌，燈檢包裝。

3結(jié)論

本文制成的奧硝唑注射液處方穩(wěn)定，制備工藝可控。

參考文獻

[1]段艷冰等.pH值對奧硝唑注射液滅菌穩(wěn)定性的影響[J].醫(yī)學綜述,2010,16(9): 3026-3027.

[2]Tiberal說明書及標簽.

[3]普司立說明書

[4]王慶利等.國外丙二醇的非臨床安全性研究現(xiàn)狀[J].中國新藥雜志,2006,15(18):1513-1516.

[5]鄭俊民主譯.藥用輔料手冊（原著第四版）.化學工業(yè)出版社,598-600.

[6]鄭俊民主譯.藥用輔料手冊（原著第四版）.化學工業(yè)出版社,598-600.

[7]注射用奧美拉唑鈉（洛賽克）說明書.

[8]尼莫地平注射液（尼莫同）