桑 昱/編譯

視角：噬菌體的時(shí)代

桑 昱/編譯

松崎茂伸

● 就職于日本高知縣大學(xué)醫(yī)學(xué)院的微生物學(xué)和感染系副教授松崎茂伸，助理教授內(nèi)山純平，臨床醫(yī)療技術(shù)專家竹村-內(nèi)山伊與表示，是時(shí)候再次使用病毒殺死細(xì)菌。

細(xì)菌噬菌體，簡稱“噬菌體”，是指可以感染和在某些情況下破壞細(xì)菌細(xì)胞的病毒。在19世紀(jì)初，科學(xué)家已經(jīng)開始使用噬菌體作為一種醫(yī)治手段。然而，在上世紀(jì)40年代這項(xiàng)技術(shù)不被重用了，主要是由于抗菌藥物的引入，因?yàn)榭咕幬锟芍委煾喾N類的感染。

但是隨著抗菌藥物耐藥性問題的增加，更多的國家正在重新審視噬菌體療法。例如，去年歐盟資助的一個(gè)叫做Phagoburn的項(xiàng)目，探索使用噬菌體療法治療燒傷創(chuàng)面細(xì)菌感染。Phagoburn涉及比利時(shí)、法國和瑞士的高等院校和醫(yī)院。歐盟希望這個(gè)項(xiàng)目的研究結(jié)果可以得以應(yīng)用。這個(gè)項(xiàng)目的網(wǎng)站上寫著：“當(dāng)前監(jiān)管準(zhǔn)則的優(yōu)化在于噬菌體療法”。只是近期還沒有新的療法被批準(zhǔn)。

旨在引入噬菌體療法的國家，將需要準(zhǔn)備自己的指導(dǎo)方針來批準(zhǔn)這種療法，包括噬菌體方法選擇、準(zhǔn)備和管理。噬菌體治療最新進(jìn)展表明，這樣的監(jiān)管努力將在治療細(xì)菌感染上帶來非常大的回報(bào)。

避免免疫

“環(huán)境如海水、淡水和土壤都含有數(shù)以百萬計(jì)的噬菌體。”

噬菌體是一種天然微生物生態(tài)系統(tǒng)的一部分。環(huán)境如海水、淡水和土壤都含有數(shù)以百萬計(jì)的噬菌體。不同的噬菌體特異性地針對特定的細(xì)菌種類，而且它們可以感染細(xì)菌而不傷害動(dòng)物或植物細(xì)胞。

當(dāng)面對細(xì)菌感染，科學(xué)家們首先從環(huán)境中分離候選噬菌體。用本身含有噬菌體的水樣處理細(xì)菌。如果細(xì)菌死亡，水樣可以通過離心，使噬菌體集中在頂部而被收集和測試哪些噬菌體可以殺死細(xì)菌。噬菌體或其產(chǎn)品，比如稱為Endolysins的溶菌酶，可以以藥片和軟膏的形式用作抗菌藥物，通常只需要一個(gè)劑量。

盡管早期是成功的，但當(dāng)抗菌藥物出現(xiàn)時(shí)，噬菌體療法幾乎被廢棄。如今只有包括俄羅斯、格魯吉亞和波蘭的少數(shù)幾個(gè)國家使用噬菌體療法。噬菌體治療減少的原因之一是它專注于治療特定的感染，而不是治療多種細(xì)菌感染。研究者認(rèn)為，噬菌體治療失敗的原因是高度特異的噬菌體被用來測試錯(cuò)誤的細(xì)菌。

然而，相比于使用抗菌藥物，噬菌體治療有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。首先，因?yàn)闅⒕鷻C(jī)理完全不同于抗菌藥物的工作方式，它對耐多藥細(xì)菌感染是有效的。第二，噬菌體治療特異物種，這意味著它不太可能改變患者的菌群，引起胃腸道副作用。第三，噬菌體會(huì)增殖，只需使用非常低的劑量。

噬菌體療法的反對者經(jīng)常提出兩個(gè)潛在的問題：耐噬菌體突變菌株的出現(xiàn)，以及噬菌體對宿主的免疫系統(tǒng)引起的不良反應(yīng)。然而，現(xiàn)代技術(shù)可以解決這兩個(gè)問題。首先，使用幾種不同的噬菌體的混合制劑，或使用事前準(zhǔn)備的突變噬菌體，足以克服任何細(xì)菌耐噬菌體問題。第二，為了防止噬菌體療法可激活某個(gè)人的免疫系統(tǒng)，可以使用不引起免疫反應(yīng)噬菌體，或者使用變異和未變異噬菌體的組合。比如說，噬菌體以某種方法激活免疫系統(tǒng)，可以用聚乙二醇處理噬菌體，以減少免疫應(yīng)答。

一些噬菌體也能產(chǎn)生毒素，但有一種方法解決這個(gè)問題?，F(xiàn)代高通量技術(shù)已經(jīng)使噬菌體治療超出從水樣中篩選噬菌體的原始治療方法。例如，下一代測序技術(shù)，允許將來自多個(gè)噬菌體的基因組DNA序列同時(shí)進(jìn)行分析。這就更容易檢測到合適的、缺乏有害基因的候選噬菌體，這些噬菌體缺少產(chǎn)生毒素或耐藥性的基因。

絲綢之路

“我們使用蠶幼蟲測試噬菌體療法對金黃色葡萄球菌的感染?！?/p>

此外，類似于所有的藥物開發(fā)，抗菌研究受益于低成本的方法?，F(xiàn)代藥物開發(fā)項(xiàng)目通常包括對嚙齒動(dòng)物的研究，這需要大量的實(shí)驗(yàn)設(shè)備并導(dǎo)致高研究成本。對噬菌體療法，可以使用便宜的、基于無脊椎動(dòng)物的平臺(tái)。例如，東京大學(xué)關(guān)水和他的同事們研究表明，蠶幼蟲和小鼠對研究抗菌藥物療法的有效性幾乎沒有區(qū)別。

我們使用蠶幼蟲測試噬菌體療法對金黃色葡萄球菌的感染。使用兩個(gè)新的噬菌體感染細(xì)菌，我們發(fā)現(xiàn)對蠶沒有副作用，但噬菌體摧毀了細(xì)菌細(xì)胞。我們使用蠶幼蟲的結(jié)果類似于使用這些噬菌體去摧毀感染小鼠的金黃色葡萄球菌。

雖然我們像在20世紀(jì)一樣，繼續(xù)受益于抗菌藥物，但細(xì)菌抗藥性的問題將增加，使抗菌藥物不可能永遠(yuǎn)是有效的。最新的技術(shù)可更容易和更快的找到對抗特定細(xì)菌的噬菌體。噬菌體療法比使用抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)更小。噬菌體療法雖然只在過去風(fēng)靡一時(shí)，但這些優(yōu)勢將使得噬菌體的時(shí)代再次到來！

[資料來源：Nature][責(zé)任編輯：彥 隱]