劉方軍

六味五靈片聯(lián)合替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效觀察

劉方軍

目的觀察六味五靈片聯(lián)合替比夫定（LdT）治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎（CHB）的療效。方法將127例HBeAg陽性CHB患者隨機(jī)分為治療組69例和對照組58例。治療組口服六味五靈片和LdT，對照組口服甘草酸二胺膠囊和LdT，療程均為24周。結(jié)果在治療24周后，治療組患者血清ALT、AST和TBIL分別為28.9±16.8 U/L、23.8±15.9 U/L和29.8±12.7 μmol/L，顯著低于對照組（43.1±18.0）U/L、（46.1±17.4）U/L和（35.5±16.8）μmol/L，P＜0.05）；治療組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為89.9%，顯著高于對照組（74.1%，P＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論六味五靈片聯(lián)合LdT能夠明顯改善HBeAg陽性CHB患者的肝功能，促使HBV DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰。

慢性乙型肝炎；HBeAg陽性；替比夫定；六味五靈片；聯(lián)合治療

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是我國的常見病和多發(fā)病。由于CHB患者病情往往遷延不愈，20%至25%可發(fā)展為肝硬化、肝衰竭甚至肝細(xì)胞癌[1]。隨著核苷類抗病毒藥物的應(yīng)用，可以抑制HBV DNA復(fù)制，使病情在一定程度上得到控制，但仍有一些患者的病情會繼續(xù)發(fā)展。因此，保肝抗炎的中藥應(yīng)運而生，其中六味五靈片在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用并取得良好的效果。本研究回顧性分析了我院應(yīng)用六味五靈片聯(lián)合替比夫定（Telbivudine，LdT）治療69例HBeAg陽性CHB患者的療效，現(xiàn)報告如下：

1 資料與方法

1.1 病例資料選擇2011年6月至2013年6月我院門診診斷的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者127例，男性76例，女性51例，年齡21歲～68歲，平均年齡37.2歲。所有病例血清ALT和AST均升高至正常值上限的2倍以上，HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA大于或等于1×105IU/ml。診斷均符合2010年修訂的慢性乙型肝炎防治指南[2]的標(biāo)準(zhǔn)。排除其他肝炎病毒感染者、脂肪肝、酒精性肝炎和自身免疫性肝炎患者。將127例患者隨機(jī)分為治療組69例和對照組58例。兩組患者臨床表現(xiàn)、血生化指標(biāo)及病毒定量水平具有可比性。

1.2 治療方法治療組患者口服LdT（北京諾華制藥有限公司）600mg，1次/d，六味五靈片（山東世博金都藥業(yè)有限公司）2.0g，3次/d；對照組患者口服LdT和甘草酸二胺膠囊（甘利欣，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司）150mg，1次/d。兩組治療觀察24周。

1.3 檢測方法采用日立7600全自動生化分析儀及配套試劑檢測肝腎功能；采用美國ABI7000熒光定量PCR儀檢測HBV DNA（試劑盒購自深圳市匹基工程股份有限公司，檢測靈敏度＜500copies/ml）；采用ELISA法檢測血清乙型肝炎病毒標(biāo)記物（上?？迫A生物工程股份有限公司）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS12.0 統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用x2檢驗，P＜0.05表示具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能變化的比較治療組療效優(yōu)于對照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者治療前后血生化指標(biāo)（±s）變化的比較

表1 兩組患者治療前后血生化指標(biāo)（±s）變化的比較

①P＜0.01

例數(shù)ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）治療組治療前69207.7±107.6142.4±52.776.4±32.5治療后6928.9±16.8①23.8±15.9①29.8±12.7①對照組治療前58199.6±101.2130.1±69.680.6±35.1治療后5843.1±18.046.1±17.435.5±16.8

2.2兩組患者治療后HBVDNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)率的比較

見表2。

表2 兩組患者治療后HBV DNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)率（%）的比較

2.3 不良反應(yīng)治療組5例和對照組4例患者在治療過程中出現(xiàn)血清CK升高，呈一過性，均未影響治療。

3 討論

HBV感染后機(jī)體對病毒的免疫應(yīng)答而導(dǎo)致肝細(xì)胞損害，進(jìn)而肝臟纖維組織形成和降解失去平衡，形成肝纖維化[3]。HBV復(fù)制是引起肝臟炎癥的重要原因，也是導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化的根本原因，因此抗病毒治療是關(guān)鍵，但最大限度的抑制肝臟炎癥、修復(fù)肝細(xì)胞對于抑制病情進(jìn)展也同樣重要。目前，我國對于CHB主要采取抗病毒治療、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化治療及綜合治療。本研究中所用的LdT屬于胸腺嘧啶核苷類藥物，在體內(nèi)經(jīng)磷酸激酶作用形成具有活性的三磷酸化合物，在細(xì)胞內(nèi)作用t1/2為15h，抗HBV活性強(qiáng)。多項臨床研究[4-5]結(jié)果表明LdT對HBeAg陽性和HBeAg陰性的CHB均能明顯抑制HBV DNA，改善肝功能生化指標(biāo)和肝組織學(xué)改變。此外，張玲霞等發(fā)表文獻(xiàn)指出，LdT治療HBeAg陽性CHB 52周HBV DNA陰轉(zhuǎn)者為60%，HBeAg轉(zhuǎn)換率為22.5%，耐藥率為5.9%。LdT治療52周，7.5%患者發(fā)生3～4級CK升高，大部分CK升高患者無癥狀[6]。

中醫(yī)認(rèn)為CHB屬“脅痛”、“鼓脹”等范疇，其中“濕熱瘀毒”是其主要病因，因此治療多以清熱解毒、理氣活血，補益肝腎、祛濕退黃為主。本研究中六味五靈片由五味子、女貞子、連翹、莪術(shù)、苣荬菜、靈芝、孢子粉等中藥組成。組方嚴(yán)格按照中醫(yī)的君、臣、佐、使組方原則。方中五味子是很好的降酶藥物，具有益氣補腎，酸斂益陰的之效，現(xiàn)代研究提示它具有保護(hù)和修復(fù)肝細(xì)胞、清除脂質(zhì)過氧化物和自由基的作用[7-8]；女貞子具有滋陰補腎、明目烏發(fā)之效，其有效成分齊墩果酸（OLA）對于四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷有明顯保護(hù)作用，能顯著降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶的活性。[9-10]；苣荬菜是很好的抗炎保肝藥材，具有清熱解毒、疏肝利膽、涼血利濕、消腫排膿、化淤解毒之效，有效成分含齊墩果酸，能起到很好的抗纖維化作用[11-12]，此外，李英姬等報道苣荬菜具有直接摧毀內(nèi)毒素的作用[13]。莪術(shù)可以活血化瘀，改善肝臟微循環(huán)，其有效成分莪術(shù)醇還具有很好地抗腫瘤作用[14-16]；連翹具有清熱解毒、消腫散結(jié)、疏散風(fēng)熱之效，有“瘡家圣藥”之稱。其有效成分連翹苷B、齊墩果酸和熊果酸均能降低實驗性肝損傷動物的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平，有明顯改善肝臟損傷作用[17]。靈芝孢子粉具有益氣、扶正、固本之效，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為其對機(jī)體很好的免疫調(diào)節(jié)作用。因此，六味五靈片用于CHB不僅可降酶保肝，還可起到很好的協(xié)同抗病毒作用。總之，六味五靈片可通過多種機(jī)制改善肝損傷[18]，通過改善肝臟功能、減輕肝組織炎癥反應(yīng)，降低轉(zhuǎn)化生長因子-β的釋放，減少組織肝星狀細(xì)胞的活化，降低肝臟內(nèi)纖維蛋白的沉積，從而阻斷或逆轉(zhuǎn)肝纖維化[19]。

本觀察顯示，六味五靈片聯(lián)合LdT治療24周后，患者肝功能（ALT、AST、TBIL）復(fù)常率均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），且HBV DNA陰轉(zhuǎn)率（89.9%）同樣顯著高于對照組（74.1%，P＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示兩者聯(lián)合治療CHB具有良好的協(xié)同作用，可提高療效，更好的改善肝功能患者的肝功能指標(biāo)，抑制炎癥的進(jìn)展，對于穩(wěn)定病情、抑制肝纖維化進(jìn)展、提高患者生存質(zhì)量、提高遠(yuǎn)期療效等具有很好地參考作用，值得臨床借鑒。

[1]謝清，桂紅蓮.乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的抗病毒治療.中華肝臟病雜志，2006，14:837-838.

[2]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.實用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

[3]王彩生，趙志清肝纖維化發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2010，42:331-334.

[4]馮鐵柱，岑枝梅.替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效觀察.實用肝臟病雜志，2012，15（6）:569-570.

[5]鄭玉山，宗敏，陳少艾.替比夫定治療53例HBV DNA陰性HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者臨床觀察.2010，15（5）：390-391.

[6]張玲霞，周先志.現(xiàn)代傳染病學(xué).北京：人民軍醫(yī)出版社，2010:234.

[7]齊彥，郭麗新，周迎春.五味子對四氧化碳所致小鼠急性肝損傷的作用研究.中醫(yī)藥學(xué)報，2009，37（4）：26-27.

[8]李麗波，王玉祥，楊宏艷，等.五味子乙素誘導(dǎo)的HSP27和HSP70對Con A誘導(dǎo)小鼠肝損傷的保護(hù)作用.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2013，35（12）：1210-1214.

[9]邱蓉麗，李璘.中藥女貞子化學(xué)與藥理研究進(jìn)展.中藥材，2007，30（7）：891-894.

[10]郭立忠，張悅.女貞子的化學(xué)成分及藥理作用.長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2008，24（6）：662.

[11]陳平，王飛，陳海燕.敗醬草研究進(jìn)展.實用中醫(yī)藥雜志，2004，20（12）：728-729.

[12]溫博棟，邱建波.苣荬菜的研究進(jìn)展.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30（21）：1852-1853.

[13]李英姬.苣荬菜的化學(xué)成分及臨床應(yīng)用.中國實用醫(yī)藥，2009，4（14）:155-156.

[14]江遠(yuǎn)，熊麗.莪術(shù)治療肝病的研究進(jìn)展.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2005，15（2）：127-129.

[15]孫長海，王瑜，徐明亮，等.中藥莪術(shù)對四氯化碳所致急性肝損傷的保護(hù)作用.時珍國醫(yī)國藥，2010，21（10）：2460-2461.

[16]鐘章鋒，陳修平，吳鐵，等.莪術(shù)醇的研究進(jìn)展.中國藥房，2010，21（31）：2959-2961.

[17]張海燕.連翹化學(xué)成分及藥理活性的研究進(jìn)展.中藥材，2000，23（10）：657-660.

[18] 韓軍，蘇淑慧，陳菊梅.六味五靈片治療慢性肝損傷的臨床研究.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2007，17（2）:266-267.

[19]修丹，宋凱.六味五靈片聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎纖維化的療效觀察.肝臟，2010，15：230-231.

（收稿：2013-08-12）

（校對：陳宗炳）

Telbivudine and liuweiwuling in the treatment of patients with HBeAg positive hepatitis B

Liu Fangjun.Department of Infectious Diseases,89th Hospital，Weifang 261021，Shandong Province

Hepatitis B；Telbivudine；Hebal medicin；HBeAg positive

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.024

261021 山東省濰坊市解放軍第89醫(yī)院感染病科

劉方軍，男，50歲，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師。主要從事傳染病的臨床工作。E-mail：dy728@qq.com