任方元，李小丹

·乙型肝炎·

阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者臨床療效觀察

任方元，李小丹

目的探討阿德福韋酯（ADV）聯(lián)合拉米夫定（LAM）治療LAM耐藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎（CHB）患者的臨床療效及安全性。方法將100例確診為LAM耐藥的HBeAg陽性CHB患者隨機分為單藥治療組（ADV）和聯(lián)合治療組（ADV聯(lián)合LAM），每組50例，觀察治療12個月；在治療的3、6、9和12 m末，觀察比較兩組患者ALT復(fù)常率、血清HBV DNA載量、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和不良反應(yīng)情況。結(jié)果在治療3、6、9和12 m末，兩組患者HBV DNA載量均較治療前顯著降低（P＜0.05），而聯(lián)合治療患者在6、9和12 m末HBV DNA載量較ADV單藥治療患者下降更加明顯[分別為（3.94±1.16）、（3.37±1.19）和（3.14±1.18）lg copies/ml對（4.51±1.37）、（4.07± 1.14）和（3.85±1.16）lg copies/ml，P＜0.05]；在治療6、9和12 m末，聯(lián)合治療患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為56.0%、64.0%和76.0%，顯著高于ADV單藥治療患者（分別為32.0%、44.0%和56.0%，P＜0.05）；在治療6、9和12 m末，聯(lián)合治療患者ALT復(fù)常率分別為72.0%、80.0%和92.0%，顯著高于單藥治療患者（52.0%、60.0%和76.0%，P＜0.05）；兩組患者血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率無差異，治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。結(jié)論ADV聯(lián)合LAM治療LAM耐藥的HBeAg陽性CHB患者臨床療效和安全性好。

慢性乙型肝炎；阿德福韋酯；拉米夫定；HBeAg陽性；療效

應(yīng)用拉米夫定治療的CHB患者發(fā)生耐藥變異的比例逐年增加[1]。阿德福韋酯（ADV）不僅對HBV野毒株有效，對拉米夫定耐藥的變異株也有顯著的抑制作用[2～4]。通過不同的核苷（酸）類抗HBV藥物的聯(lián)合使用，可提高抗病毒效果，減少耐藥的產(chǎn)生。我們應(yīng)用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥的HBeAg陽性CHB患者，取得較好的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料2011年5月～2012年12月我科診治的拉米夫定耐藥的HBeAg陽性CHB患者100例，男62例，女38例；年齡25～65歲，平均年齡（45.0±6.5）歲。診斷參照中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會制定的慢性乙型肝炎防治指南和病毒性肝炎防治方案[5，6]。患者曾接受LAM治療6個月以上，HBV DNA由陰性轉(zhuǎn)為陽性，或者HBV DNA水平曾出現(xiàn)下降后又升高＞2 log10copies/ml或者明確為YMDD變異，且HBV DNA載量＞5 log10copies/ml，ALT升高超過正常值。排除其他原因引起的ALT升高，如合并其他肝炎病毒感染、脂肪肝、飲酒、藥物及中斷治療等。排除妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法將患者隨機分為對照組50例和治療組50例，兩組在性別、年齡、病程、病情、實驗室檢查指標(biāo)等方面差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。對照組患者停用LAM，給予ADV（葛蘭素史克）10 mg口服，1次/d；治療組在繼續(xù)使用LAM的同時給予ADV治療，用法同前。觀察12個月。

1.3 觀察指標(biāo)采用羅氏公司Lightcycle PCR儀和上海復(fù)星實業(yè)股份有限公司提供的試劑檢測HBV DNA；采用Abbott公司提供的試劑檢測HBeAg/HBeAb；采用BeckmanDxC800全自動生化分析儀檢測ALT；采用深圳市匹基生物工程有限公司提供的試劑檢測HBV YMDD變異。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率表示，采用x2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清HBV DNA變化在治療后，治療組和對照組患者血清HBV DNA載量下降明顯，兩組患者治療后3、6、9、12個月血清HBV DNA載量與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后6、9、12個月治療組患者血清HBV DNA載量明顯低于對照組（P＜0.05，表1）。

表1 兩組患者治療前后血清HBV DNA（log10copies/ml，±s）的變化

表1 兩組患者治療前后血清HBV DNA（log10copies/ml，±s）的變化

①P＜0.05

例數(shù)治療前治療后3個月6個月9個月12個月治療組505.93±1.574.48±1.253.94±1.16①3.37±1.19①3.14±1.18①對照組506.21±1.824.92±1.334.51±1.374.07±1.143.85±1.16

2.2 兩組患者治療前后血清ALT變化在治療后，治療組和對照組患者血清ALT下降明顯，兩組患者治療后3、6、9、12個月血清ALT水平與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且治療組優(yōu)于對照組（表2）。

表2 兩組治療前后血清ALT（U/L，±s）的變化

表2 兩組治療前后血清ALT（U/L，±s）的變化

①P＜0.05

例數(shù)治療前治療后3個月6個月9個月12個月治療組50238.1±52.876.2±32.151.7±21.342.5±17.831.4±15.2①對照組50246.2±47.884.4±28.955.8±23.447.3±16.438.7±14.6

2.3 兩組患者治療后HBeAg轉(zhuǎn)陰情況在治療后，兩組患者血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率逐漸增高，但兩組比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表3）。2.4 兩組患者治療后血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰情況在治療后，兩組患者血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率逐漸升高，在治療3個月時，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；但是在治療6個月以后，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組患者血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組（表4）。

表3 兩組治療后HBeAg轉(zhuǎn)陰（%）情況

表4 兩組治療后血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰（%）情況

2.5 兩組患者治療后血清ALT復(fù)常情況在治療后，兩組血清ALT復(fù)常率逐漸升高。在治療3個月時，兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），但在治療6個月以后，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組顯著優(yōu)于對照組（表5）。

表5 兩組治療后血清ALT復(fù)常(%)情況

2.6 兩組患者治療后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況在治療后，兩組患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率有些變化，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表6）。

表6 兩組治療后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(%)情況

2.7 安全性評價在治療期間，對照組和治療組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。治療組有1例患者出現(xiàn)腹脹和腹痛，對照組有1例出現(xiàn)輕微乏力和腹瀉，1例患者出現(xiàn)輕度血清肌酐水平升高，未行特殊處理，自動恢復(fù)正常。在一年的治療期間，兩組均未出現(xiàn)ADV耐藥病例。

3 討論

核苷（酸）類似物通過直接抑制病毒復(fù)制，改善肝組織病變，延緩乙型肝炎病情進(jìn)展，是目前臨床上治療慢性乙型肝炎的重要抗病毒藥物，但其長期治療可發(fā)生病毒耐藥成為后續(xù)治療的最大困難[7]。LAM是第一個被用于抗病毒治療的核苷類藥物，但是會產(chǎn)生耐藥性[8]。LAM治療慢性乙型肝炎第1年、2年、3年和4年發(fā)生病毒YMDD耐藥突變率分別為14%、38%、49%和66%[9～11]。

ADV為單磷酸腺苷類似物，在人體內(nèi)被磷酸化為二磷酸鹽。二磷酸阿德福韋的結(jié)構(gòu)與HBV多聚酶的天然底物非常相似，通過競爭脫氧腺苷三磷酸底物，使HBV DNA鏈的延長終止而抑制HBV DNA的復(fù)制。ADV與LAM的區(qū)別在于ADV本身含有磷酸基團(tuán)，因此ADV在多種細(xì)胞內(nèi)有較強的活性且是強效的病毒抑制劑，所以ADV與LAM比較，有更強的抗HBV效力[12]。有研究表明，ADV對HBV野毒株和LAM耐藥的突變株均有顯著的抑制作用，國內(nèi)外研究也證實ADV與LAM無交叉耐藥，不僅對野生株有良好的抑制作用，對YMDD變異株也有明顯的抑制作用，可顯著、持續(xù)降低HBeAg陽性和HBeAg陰性的YMDD變異患者血清HBV DNA和ALT水平，使患者獲得病毒學(xué)、生化學(xué)和組織學(xué)的改善[7,13，14]。ADV聯(lián)合LAM治療LAM耐藥的CHB能有效地抑制HBV DNA、促進(jìn)ALT復(fù)常，且聯(lián)合用藥者對ADV的耐藥發(fā)生率更低[15～17]。

本研究采用ADV聯(lián)合LAM治療對LAM耐藥的HBeAg陽性CHB患者，并與單獨使用ADV治療的對照組比較。結(jié)果表明，治療3、6、9、12個月以后兩組患者HBV DNA載量均降低明顯，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而且治療組在6、9和12個月HBV DNA載量下降更加明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在治療6、9、12個月以后，治療組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為56.0%（28/50）、64.0%（32/50）、76.0%（38/50），而對照組轉(zhuǎn)陰率分別為32.0%（16/50）、44.0%（22/50）、56.0%（28/50），治療組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組，組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在治療3、6、9、12個月以后，治療組和對照組血清ALT下降明顯，兩組患者治療后3、6、9、12個月血清ALT與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療后3、6、9個月ALT組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但是在治療12個月后，組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組優(yōu)于對照組；在治療6、9、12個月以后，治療組ALT復(fù)常率分別為72.0%（36/50）、80.0%（40/50）、92.0%（46/50），而對照組復(fù)常率分別為52.0%（26/50）、60.0%（30/50）、76.0%（38/50），治療組ALT復(fù)常率明顯高于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組優(yōu)于對照組。本研究所觀察兩組患者血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率間的差異均無顯著性意義，與文獻(xiàn)[18，19]報道基本一致。觀察結(jié)果表明，ADV聯(lián)合ALM和單用ADV對LAM耐藥失效的CHB患者均具有較強的抗病毒活性和血生化功能改善作用，ADV聯(lián)合ALM抗HBV優(yōu)于單用ADV，其優(yōu)勢隨治療時間延長更顯著。治療組由于繼續(xù)維持LAM治療，能更有效抑制野生株復(fù)制，也抑制了LAM耐藥變異株，兩藥聯(lián)用可互為補充，使療效最大化[13]。

在治療期間，對照組和治療組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。治療組有1例患者出現(xiàn)腹脹和腹痛，對照組有1例出現(xiàn)輕微乏力和腹瀉，1例患者出現(xiàn)輕度血肌酐水平升高，但未影響繼續(xù)治療。在一年的治療期間，兩組均未出現(xiàn)ADV耐藥病例。

綜上所述，ADV聯(lián)合LAM治療LAM耐藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎具有較好的療效，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，具有良好的安全性。但是由于本研究的時間較短，病例數(shù)較少，長期聯(lián)合使用是否會出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，是否還會出現(xiàn)病毒學(xué)突破、ALT反彈以及病毒變異而產(chǎn)生多重耐藥性，有待臨床進(jìn)一步觀察[20]。

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（收稿：2013-08-05）

（校對：陳從新）

Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in the treatment of patients with lamivu- dine-resistant hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B

Ren Fangyuan，Li Xiaodan.Department of Infectious Disease，Central Hospital，Enshi 445000，Hubei Province，China

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of adefovir dipivoxil（ADV）alone or in combination with lamivudine（LAM）in the treatment of patients with LAM－resistant hepatitis B e antigen（HBeAg）－positive chronic hepatitis B（CHB）.MethodsOne hundred patients with LAM－resistant HBeAg－positive CHB were randomly divided into ADV treatment group（n=50）and combinational therapy group（LAM plus ADV，n=50）; The treatment was carried on for 12 m；At the end of 3，6，9 and 12 m，the normalization rate of ALT，serum HBV DNA viral load，seroconversion rate of HBeAg，and adverse events were observed.ResultsAt the end of 3，6，9 and 12 m of treatment，serum HBV DNA load in patients receiving ADV alone or in combinational therapy decreased significantly as compared to their baselines levels（P＜0.05）；Furthermore，at the end of 6，9 and 12 m，serum HBV DNA load in combinational therapy patients were lower than those in patients receiving ADV alone [（3.94±1.16），（3.37±1.19）and（3.14±1.18）lg copies/ml vs.（4.51±1.37），（4.07±1.14）and（3.85±1.16）lg copies/ml，respectively，P＜0.05]；At the end of 6，9 and 12 m of treatment，the negative conversion rates of serum HBV DNA in combinational group were 56.0%，64.0%and 76.0%，respectively，significantly higher than those in patients receiving ADV alone（32.0%，44.0%，and 56.0%，respectively，P＜0.05），while the normalization rates of ALT in combinational group were 72.0%，80.0%，and 92.0%，respectively，significantly higher than those in patients with ADV treatment alone（52.0%，60.0%，and 76.0%，respectively，P＜0.05）；There was no significant difference in negative conversion rates of HBeAg or seroconversion rate of HBeAg to anti－HBe between the two groups；Serious adverse events did not occur in both groups.ConclusionsADV in combination with LAM in treatment of patients with LAM－resistant HBeAg－positive CHB is effective and safe and is promising in dealing with nucleos（t）ide－resistant patients with CHB.

Hepatitis B；Adefovir dipivoxil；Lamivudine；Hepatitis B e antigen－positive;Efficacy

445000 湖北省恩施市中心醫(yī)院感染病科

任方元，男，34歲，碩士研究生。研究方向：感染性疾病的臨床研究。E-mail：chengxh0520@sina.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.02.008