胡晉紅

(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433，hjhong2016@126.com)

1 知情同意的定義

知情同意［1］指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過(guò)程，須以簽名和注明日期的知情同意書(shū)作為文件證明。

2 醫(yī)學(xué)研究知情同意獲得的相關(guān)規(guī)定

2.1 知情同意的過(guò)程

1996年，美國(guó)、歐洲、日本醫(yī)藥管理機(jī)構(gòu)聯(lián)席召開(kāi)的國(guó)際會(huì)議通過(guò)的《臨床實(shí)踐指南》明確規(guī)定:“知情同意是一個(gè)過(guò)程，個(gè)人通過(guò)這個(gè)過(guò)程在了解了決定參與試驗(yàn)的所有相關(guān)方面之后，自愿表達(dá)他或她參加該項(xiàng)試驗(yàn)的意愿”。美國(guó)生命倫理顧問(wèn)委員會(huì)特別強(qiáng)調(diào)知情同意是獲得同意的動(dòng)態(tài)過(guò)程，而不是用書(shū)面、簽字等形式獲得文書(shū)的過(guò)程，不能允許文件本身成為過(guò)程。中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(征求意見(jiàn)稿)》也規(guī)定在受試者參與臨床試驗(yàn)前，研究者應(yīng)當(dāng)充分向受試者或其家屬、監(jiān)護(hù)人、法定代理人說(shuō)明臨床試驗(yàn)中已知的、可預(yù)見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)和可能發(fā)生的不良事件等詳細(xì)情況，經(jīng)充分和詳細(xì)解釋后由受試者或其法定代理人在《知情同意書(shū)》上簽署姓名和日期，執(zhí)行知情同意的研究者也需在知情同意書(shū)上簽署姓名、注明日期?？梢?jiàn):知情同意不能僅憑一紙表格來(lái)證明和取代知情同意的過(guò)程。檢查、判斷一個(gè)項(xiàng)目是否做到了知情同意，不能僅僅看參與者的簽字，而要看參與者是否充分了解研究者所屬的機(jī)構(gòu)、研究目的、過(guò)程、方法、資金的來(lái)源、預(yù)期的受益、可能的利益沖突、潛在的風(fēng)險(xiǎn)和研究可能引起的不適;要看他們的同意是否是在充分知情而且完全不受脅迫利誘的情況下作出的，還要看他們是否了解自己在參與醫(yī)學(xué)研究過(guò)程中的權(quán)益。

2.2 獲得知情同意的原則

知情同意原則包含信息、理解和自愿3個(gè)要素。在獲得知情同意的過(guò)程中應(yīng)注意遵循完全告知、充分理解、自主選擇的原則;對(duì)如何獲得知情同意或授權(quán)同意有詳細(xì)說(shuō)明并及時(shí)告知受試者簽署知情同意書(shū)的相關(guān)規(guī)定和注意事項(xiàng);知情同意所用語(yǔ)言適合該受試者群體理解;知情同意應(yīng)明確表述在獲得新的與研究風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的信息時(shí)需要再一次簽署;知情同意的獲得應(yīng)在受試者有足夠時(shí)間閱讀信息、咨詢研究者及考慮成熟后決定。

3 倫理委員會(huì)對(duì)醫(yī)學(xué)研究知情同意的審查

3.1 倫理委員會(huì)對(duì)醫(yī)學(xué)研究知情同意書(shū)中告知信息完整性的審查

《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(征求意見(jiàn)稿)》均規(guī)定了研究者或其指定的代表必須向受試者說(shuō)明有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況，并列出了知情同意書(shū)中告知信息應(yīng)涵蓋的內(nèi)容(見(jiàn)表 1)。［2－3］

表1 醫(yī)學(xué)研究知情同意書(shū)告知信息涵蓋的內(nèi)容

倫理委員會(huì)對(duì)醫(yī)學(xué)研究知情同意書(shū)中告知信息審查時(shí)，要按以上相關(guān)規(guī)定逐項(xiàng)對(duì)照是否將研究?jī)?nèi)容、試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期受益、隱私保密及醫(yī)療保護(hù)、損害賠償?shù)刃畔⒊浞趾屯暾母嬷耸茉囌?。目前有些知情同意?shū)告知信息有疏漏或不完整:對(duì)試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)敘述輕描淡寫(xiě);對(duì)陽(yáng)性對(duì)照藥或聯(lián)合用藥可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)告知遺漏或過(guò)于簡(jiǎn)單;對(duì)設(shè)置安慰劑對(duì)照組的醫(yī)學(xué)研究不明確告知受試者可能進(jìn)入安慰劑組;對(duì)受試者可以自由選擇本研究治療方法外的其他有效治療方法的信息未告知;對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中取血的頻度和總量、訪視的次數(shù)和間隔等告知不具體;對(duì)受試者“無(wú)需任何理由，可隨時(shí)退出試驗(yàn)”及“不會(huì)受到歧視和報(bào)復(fù)”的條文遺漏或強(qiáng)調(diào)不夠;特別是對(duì)受試者如發(fā)生與其參與的醫(yī)學(xué)研究相關(guān)的損傷后應(yīng)獲得的“賠償”原則有意回避或含糊其辭;對(duì)出現(xiàn)緊急情況時(shí)受試者需接洽的聯(lián)系人和聯(lián)系辦法不明確等。對(duì)這些知情同意書(shū)中容易出現(xiàn)的問(wèn)題，倫理委員會(huì)審查時(shí)都應(yīng)該加以關(guān)注和指出告知不充分之處，并要求研究者加以修正。

3.2 倫理委員會(huì)對(duì)醫(yī)學(xué)研究知情同意書(shū)簽署過(guò)程的審查

知情同意書(shū)須由受試者或其法定代理人在知情同意書(shū)上簽字并注明日期，執(zhí)行知情同意過(guò)程的研究者也需在知情同意書(shū)上簽署姓名、注明日期。按照《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》及《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(征求意見(jiàn)稿)》的相關(guān)規(guī)定，具體知情同意書(shū)簽署過(guò)程可按圖1執(zhí)行。

圖1 知情同意過(guò)程

倫理委員會(huì)對(duì)醫(yī)學(xué)研究知情同意書(shū)簽署過(guò)程審查時(shí)要關(guān)注是否按要求實(shí)施知情同意書(shū)的簽署。目前知情同意書(shū)受試者/法定代理人的簽署不符合規(guī)范的常見(jiàn)問(wèn)題有:①知情同意書(shū)是由研究者或其他人代替受試者簽署，在醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目質(zhì)量控制檢查中詢問(wèn)受試者時(shí)，有的受試者對(duì)知情同意書(shū)內(nèi)容完全不知曉;②研究者代替受試者在知情同意書(shū)上簽署日期;③對(duì)無(wú)行為能力受試者沒(méi)有按要求由法定代理人簽署知情同意書(shū);④簽署知情同意書(shū)的父母(早婚)沒(méi)有達(dá)到法定年齡。在知情同意實(shí)施過(guò)程中存在的問(wèn)題主要有:①再次獲得知情同意的過(guò)程不規(guī)范，當(dāng)發(fā)現(xiàn)對(duì)受試者有風(fēng)險(xiǎn)增加的重要信息時(shí)，并沒(méi)有及時(shí)告知受試者，而是拖延數(shù)月之久才再次簽署新版知情同意書(shū);②由于需要對(duì)知情同意書(shū)進(jìn)行了修改，但部分受試者沒(méi)有簽署新的修正后的知情同意書(shū)，仍簽署的是舊版知情同意書(shū);③知情同意過(guò)程中沒(méi)有征得能做同意決定的大齡兒童受試者的同意。因此在倫理跟蹤審查中需密切關(guān)注以上問(wèn)題并加以糾正，同時(shí)增強(qiáng)培訓(xùn)。

3.3 倫理委員會(huì)對(duì)醫(yī)學(xué)研究知情同意書(shū)用語(yǔ)規(guī)范性的審查

受試者及其親屬具有一定的理解和自主決定能力，醫(yī)務(wù)人員具有豐富的專業(yè)知識(shí)、醫(yī)學(xué)研究經(jīng)驗(yàn)和高尚的醫(yī)德修養(yǎng)，所有醫(yī)學(xué)研究的參與者在病人利益和相互價(jià)值觀念上能達(dá)成一致，是知情同意原則實(shí)現(xiàn)的必要條件。因此知情同意書(shū)在實(shí)施中特別要注意:①告知清楚、用語(yǔ)規(guī)范、簡(jiǎn)明易懂;② 不推卸應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任;③不誘導(dǎo)受試者參與試驗(yàn);④不放棄受試者應(yīng)有的權(quán)益。目前知情同意實(shí)施中常會(huì)碰到一些問(wèn)題，如某知情同意書(shū)中額外說(shuō)明“此研究為你提供了良好的醫(yī)療服務(wù)”，本意是好的，但卻容易讓人誤解研究之外不能得到良好的服務(wù);又如某知情同意書(shū)中為了說(shuō)明研究的針對(duì)性，使用“用藥到病情惡化”、”要進(jìn)入此試驗(yàn)必須得癌癥”等非常不適的詞語(yǔ)。還有的知情同意書(shū)使用了“診斷檢查的此項(xiàng)優(yōu)惠可為你節(jié)省10000元的治療費(fèi)用”等具有誘導(dǎo)性的表述;甚至有知情同意書(shū)還有“本產(chǎn)品的使用風(fēng)險(xiǎn)都已得到了控制”、“此研究方案為頂級(jí)專家設(shè)計(jì)”、“本研究產(chǎn)品安全性更高”、“不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)，或其他并發(fā)癥”等不恰當(dāng)表述;而“由于參加此研究發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的非醫(yī)療疏漏造成的損傷時(shí)，將由申辦方負(fù)責(zé)提供救治費(fèi)用和相應(yīng)賠償”、“您可選擇參加本試驗(yàn)，也可選擇其他的臨床常規(guī)治療措施如……”等涉及受試者權(quán)益的詞句在有些知情同意書(shū)中缺失。倫理委員會(huì)在審查知情同意書(shū)時(shí)應(yīng)對(duì)不規(guī)范的表述、過(guò)于專業(yè)化及晦澀難懂不利于理解的用語(yǔ)以及由于翻譯效果不符合中國(guó)用語(yǔ)習(xí)慣易引起誤解的表述提出修正;對(duì)具有誘導(dǎo)性的語(yǔ)言要求刪除;對(duì)缺乏體現(xiàn)受試者權(quán)益保護(hù)的內(nèi)容提出增補(bǔ)。

3.4 倫理委員會(huì)對(duì)醫(yī)學(xué)研究知情同意書(shū)風(fēng)險(xiǎn)處置的審查

倫理委員會(huì)在審查知情同意時(shí)應(yīng)確認(rèn)知情同意書(shū)已清楚告知了受試者與其聯(lián)系的方式、隱私及保密條款，提供醫(yī)療、社會(huì)支持的措施，因研究所致傷害的處理及提供賠償?shù)姆沙袚?dān)者和賠償原則。在醫(yī)學(xué)研究中，申辦者應(yīng)對(duì)于發(fā)生了與試驗(yàn)相關(guān)嚴(yán)重?fù)p害的受試者除積極救治外還須承擔(dān)法律責(zé)任及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)賠償。待我國(guó)保險(xiǎn)范圍擴(kuò)大及條件成熟后，申辦者應(yīng)對(duì)參加臨床試驗(yàn)的受試者、研究者提供保險(xiǎn)。以上風(fēng)險(xiǎn)處置內(nèi)容應(yīng)是倫理審查時(shí)的重要關(guān)注點(diǎn)，醫(yī)學(xué)臨床研究在保障受試者利益方面存在欠公正的傾向，［4］在倫理審查中往往發(fā)現(xiàn)，知情同意書(shū)包含的信息不夠客觀全面，有些知情同意書(shū)過(guò)多強(qiáng)調(diào)研究可能帶來(lái)的受益，對(duì)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)及處置一筆帶過(guò)，用語(yǔ)含糊，盡量規(guī)避自身的責(zé)任;有的申辦者遞交的是保險(xiǎn)公司對(duì)其公司的保險(xiǎn)單，并沒(méi)有申辦者與受試者之間或申辦者與醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間的保險(xiǎn)承諾及知情同意書(shū)中對(duì)受試者風(fēng)險(xiǎn)處置的表述。因此，醫(yī)學(xué)研究的倫理審查中要特別注意知情同意書(shū)中可能出現(xiàn)的疏漏，并要求知情同意書(shū)明確表明將受試者風(fēng)險(xiǎn)盡可能被控制在最小。

4 加強(qiáng)倫理委員會(huì)對(duì)醫(yī)學(xué)研究知情同意的審查

為規(guī)避科學(xué)研究本身的風(fēng)險(xiǎn)以及科學(xué)研究成果的負(fù)面影響，科學(xué)研究必須通過(guò)倫理的審查考量，［5］對(duì)知情同意的審查是控制醫(yī)學(xué)研究風(fēng)險(xiǎn)的重要環(huán)節(jié)之一，因此必須加大審查力度，維護(hù)受試者權(quán)益。尤其是在審查中要特別注意容易被忽視的要素如醫(yī)學(xué)研究的背景簡(jiǎn)介、入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、研究人員資歷、研究過(guò)程、預(yù)期或非預(yù)期的不良反應(yīng)、緊急情況時(shí)的救治方案、隱私保密以及重新獲得知情同意的過(guò)程等。知情同意書(shū)撰寫(xiě)質(zhì)量的提高，不僅需要倫理審查工作的加強(qiáng)，更需要制定完善統(tǒng)一的審查標(biāo)準(zhǔn)。知情同意審查標(biāo)準(zhǔn)不僅要涉及最基本的客觀指標(biāo)，如知情同意書(shū)的主要撰寫(xiě)要素，還要充分從受試人群考慮，涉及到主觀的指標(biāo)，如知情同意書(shū)語(yǔ)言是否容易理解，是否有歧義，是否含有暗示語(yǔ)言等。加強(qiáng)對(duì)倫理審查委員會(huì)委員的培訓(xùn)，促進(jìn)其審查能力的提高，將有利于保護(hù)受試者權(quán)益，有利于倫理審查委員會(huì)的建設(shè)，有利于醫(yī)學(xué)研究健康快速發(fā)展。

［1］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(局令第3號(hào))［Z］.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，2003－8－6.

［2］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則的通知［EB/OL］.http://www.sfda.gov.cn/gsyjz10436/fj.rar，2010－11－02，2014－01－25.

［3］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局器械司關(guān)于征求《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(征求意見(jiàn)稿)》意見(jiàn)的通知(食藥監(jiān)械函［2012］68 號(hào))［EB/OL］.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0027/74610.html，2012 － 08 －28，2014－01－25.

［4］胡晉紅，黃瑾.醫(yī)學(xué)研究倫理學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀與前景［J］.生命科學(xué)，2012，24(1):1250－1257.

［5］汪秀琴，熊寧寧，王思成.中醫(yī)藥臨床研究與倫理審查［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2010，23(4):82 －83.