丁遠(yuǎn)遠(yuǎn) 姚 鵬 蘭培麗 馬佳明 王志彬 洪 濤

神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain，NP）在2008年被國際疼痛研究協(xié)會(huì)（IASP）定義為：“損害或疾病累及軀體感覺系統(tǒng)后直接導(dǎo)致的疼痛”［1］，其病因多樣且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。腫瘤是導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的病因之一。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全球每年至少有500萬癌癥患者在遭受疼痛的折磨，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，增加社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。癌性神經(jīng)病理性疼痛（malignant neuropathic pain，MNP）發(fā)生機(jī)制尚未明確，是最難控制的癌癥相關(guān)性疼痛的類型，治療緩解率低。芬太尼貼是阿片受體激動(dòng)劑，通過皮下吸收產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，血藥濃度穩(wěn)定，生物利用度高，常用于對(duì)慢性癌性疼痛的治療，但是臨床中使用發(fā)現(xiàn)，單純使用阿片類藥物往往劑量大、不良反應(yīng)多且不能有效地緩解癌痛。加巴噴丁是新一代的抗癲癇藥，是目前推薦神經(jīng)病理性疼痛首選治療藥物。因此本文通過采用芬太尼貼聯(lián)合加巴噴丁治療癌性神經(jīng)病理性疼痛，并與單用芬太尼貼治療進(jìn)行比較，全面評(píng)估其臨床療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年1月至2013年12月本院疼痛科就診符合納入標(biāo)準(zhǔn)的60例癌痛患者（男性32例，女性28例），其中肺癌12例、肝癌8例、膽道癌7例、直腸癌6例、胃癌8例、卵巢癌6例、宮頸癌9例、乳腺癌4例。年齡52～81〔平均（67.1±4.3）〕歲，隨機(jī)分為2組，每組30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）疼痛因腫瘤浸潤或壓迫神經(jīng)或放化療導(dǎo)致神經(jīng)病變產(chǎn)生，并至少有下列癥狀中的一項(xiàng)表現(xiàn)：疼痛部位存在燒灼樣、槍擊樣、針刺樣、電擊樣或者刀割樣痛，伴隨麻木、痛覺異常、痛覺過敏或者自發(fā)痛；2）用強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥超過1周，但效果不佳或不良反應(yīng)嚴(yán)重；3）入組前24h使用阿片類藥物后平均疼痛強(qiáng)度VAS評(píng)分≥5分；排除標(biāo)準(zhǔn)：有芬太尼及加巴噴丁藥物過敏史者，急性胰腺炎，有阿片類藥物濫用史者、嚴(yán)重肝腎功能異常史或嚴(yán)重心肺疾病史。依據(jù)入組順序隨機(jī)分為2組：芬太尼貼治療組（對(duì)照組）和芬太尼貼與加巴噴丁聯(lián)合治療組（聯(lián)合組）。2組患者的一般資料近似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者一般資料比較 （）Table 1 Comparison of common information（）

表1 兩組患者一般資料比較 （）Table 1 Comparison of common information（）

1.2 方法

1.2.1 治療方法 藥物：芬太尼貼，西安楊森制藥有限公司，4.2 mg（25 μg/h）或8.4 mg（50 μg/h），加巴噴?。ńK瑞恒制藥公司，100 mg/粒）。對(duì)照組治療方案：根據(jù)患者目前使用嗎啡用藥量進(jìn)行換算，口服嗎啡50 mg/d≈芬太尼貼4.2 mg（25 μg/h），嗎啡100 mg/d≈芬太尼貼8.4 mg（50 μg/h），使用方法：選擇肩胛、前胸、后背或大腿內(nèi)側(cè)等處皮膚，首先潔凈皮膚，貼于皮膚，使貼片與皮膚緊密接觸，務(wù)必使貼膜與皮膚平整、牢固粘貼，更換下一貼時(shí)另換其他部位。爆發(fā)痛予以即釋嗎啡片，如爆發(fā)痛超過3次，調(diào)整芬太尼貼劑量。每隔72h更換貼劑，并根據(jù)疼痛緩解情況調(diào)整劑量，直至VAS＜3分或爆發(fā)痛＜3次。

聯(lián)合組治療方案：芬太尼貼使用同對(duì)照組，同時(shí)加用加巴噴丁，第一天為100 mg，3次/日，口服；第二天為200 mg，3次/日，口服；第三天為300 mg，3次/日，口服；隨后根據(jù)患者疼痛緩解程度逐漸增加劑量，直至患者疼痛緩解，達(dá)到緩解后維持使用該劑量，但最大≤2 400 mg/日（分3次服用）。在藥物使用過程中，可根據(jù)患者的治療反應(yīng)調(diào)整藥物劑量，以獲得最佳療效，并非必須達(dá)到最大治療劑量。

1.2.2 療效判斷 采用視覺模擬評(píng)分法（Visual Ana?logue Scale，VAS）判斷疼痛程度：在紙上劃一條10 cm的橫線，橫線的一端為0，表示無痛；另一端為10，表示無法忍受的劇痛；中間部分表示不同程度的疼痛。患者根據(jù)自我感覺在橫線上劃記號(hào)，表示疼痛的程度。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［2］：0分，無疼痛癥狀；1～3分，輕度疼痛，不影響日?；顒?dòng)；4～6分，中度疼痛，發(fā)作時(shí)影響日常休息；7～10分，重度疼痛，發(fā)作時(shí)必需臥床。觀察時(shí)間：治療前、治療后1、2、3和4W。

生存質(zhì)量評(píng)分（Quality of life，QOL）：在患者治療前及接受治療后第1、2、3和4W對(duì)患者進(jìn)行生存質(zhì)量評(píng)估，包括食欲、睡眠、日常生活、精神狀態(tài)、與人交往等情況［3］。

疼痛緩解程度：根據(jù)WHO疼痛緩解效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，將療效制定為4級(jí)［4］，在第4W時(shí)對(duì)患者的主觀癥狀和臨床體征進(jìn)行評(píng)定，分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR），輕度緩解（MR），無效（NR）。CR：疼痛消失；PR：服藥后疼痛情況明顯減輕，能正常生活，睡眠不受干擾；MR：服藥后疼痛減輕，睡眠基本受干擾；NR：服藥后疼痛情況無緩解，可伴自主神經(jīng)功能紊亂，睡眠嚴(yán)重受干擾。顯效率（%）=［（CR+PR）/n］×100%，疼痛緩解率（%）=［（CR+PR+MR）/n］×100%。

鎮(zhèn)痛藥劑量的使用量及鎮(zhèn)痛藥物的不良反應(yīng)：包括惡心、嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、呼吸困難、皮膚瘙癢、尿潴留等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 VAS評(píng)分

對(duì)照組與聯(lián)合組治療后與治療前比較，VAS均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組間比較，聯(lián)合組降低更明顯（P＜0.05），在早期即出現(xiàn)VAS明顯降低（表2）。

2.2 QOL評(píng)分

兩組患者均在疼痛緩解后得到了不同程度的生存質(zhì)量的改善，包含食欲、情緒、睡眠、生活興趣、日常生存和一般活動(dòng)。聯(lián)合組在治療后第1、2、3和4W時(shí)的生活質(zhì)量評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

2.3 疼痛緩解程度

聯(lián)合組總有效率96.7%，對(duì)照組為83.3%，兩組療效比較差異顯著（P＜0.05，表4）。

2.4 鎮(zhèn)痛藥物量及藥物不良反應(yīng)

聯(lián)合組較對(duì)照組芬太尼貼用藥量、嗎啡即釋片用量及爆發(fā)痛發(fā)生次數(shù)顯著減少，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表5）。聯(lián)合組較對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表6）。

表2 兩組治療前后疼痛程度VAS比較 （）Table 2 Comparison of pre-and post-treatment VAS pain scores between the control and combined groups（）

表2 兩組治療前后疼痛程度VAS比較 （）Table 2 Comparison of pre-and post-treatment VAS pain scores between the control and combined groups（）

Compared with before treatment,*P＜0.05;Compared with control group,#P＜0.05

表3 兩組治療前后生活質(zhì)量改善情況QOL比較 （）Table 3 Comparison of pre-and post-treatment QOL scores between the control and combined groups（）

表3 兩組治療前后生活質(zhì)量改善情況QOL比較 （）Table 3 Comparison of pre-and post-treatment QOL scores between the control and combined groups（）

Compared with before treatment,*P＜0.05;Compared with control group,#P＜0.05

表4 兩組治療前后疼痛緩解程度比較 （%）Table 4 Comparison of pre-and post-treatment pain relief degree(%)between the control and combined groups（%）

表5 兩組治療前后芬太尼貼量，即釋嗎啡片量及爆發(fā)痛次數(shù)比較Table 5 Comparison of pre-and post-treatment fentanyl and morphine dosages with the times of breakthrough pain between the control and combined groups

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 （%）Table 6 Side effects of the drugs administered to the control and combined groups（%）

3 討論

MNP是難治性癌痛最常見的病因，治療效果差，缺乏有效的治療藥物及手段，嚴(yán)重影響著患者的生存質(zhì)量，從生理、心理、精神和社會(huì)各個(gè)方面給患者造成極大的痛苦。MNP多為腫瘤浸潤侵犯壓迫神經(jīng)組織，化療及放療損傷，或者手術(shù)后致切口周圍組織粘連瘢痕神經(jīng)受壓等導(dǎo)致，常見于晚期癌癥患者，其機(jī)體狀態(tài)差，往往無法耐受有創(chuàng)的治療方式，因此首先應(yīng)選擇無創(chuàng)性治療方法。根據(jù)WHO對(duì)癌性疼痛的三階梯治療原則，藥物鎮(zhèn)痛治療是控制癌痛的主要方法。強(qiáng)阿片類藥物是治療晚期癌痛的主要藥物，但對(duì)于MNP的控制，往往需要大劑量的阿片類藥物，且效果不佳，長期大量使用反而出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。加巴噴丁是新一代抗癲癇藥，是目前推薦神經(jīng)性疼痛首選治療藥物。因此本文選擇強(qiáng)阿片類藥物芬太尼貼聯(lián)合加巴噴丁治療癌性神經(jīng)病理性疼痛，觀察臨床療效，為臨床提供有效的治療依據(jù)。

芬太尼貼是一種新型的麻醉性止痛藥，主要成分為枸櫞酸芬太尼，主要作用于μ-阿片受體，具有止痛和鎮(zhèn)靜作用。因?yàn)榉肿恿啃。瑫r(shí)脂溶性好及刺激性小，可以皮膚給藥，無肝臟的首過效應(yīng)，生物利用度高，與血漿蛋白結(jié)合率高，高脂溶性，易透過血腦屏障，使用方便，無創(chuàng)，特別適合于消化道癥狀較多、需要禁食或無法進(jìn)食（如晚期消化道腫瘤）的患者［5］。其止痛作用為相同劑量嗎啡的50～100倍，使用后6～12 h達(dá)血漿峰濃度，12～24 h達(dá)穩(wěn)定血藥濃度，每72 h更換，依從性好，被WHO推薦為癌痛患者的首選治療藥物［6-7］。但是芬太尼貼是阿片類藥物，具有阿片類藥物的常見不良反應(yīng)，大量使用會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、便秘、頭暈嗜睡，皮膚瘙癢，尿潴留等［8］不良反應(yīng)，且其起效慢，需要在起效前使用其他鎮(zhèn)痛藥物等待其血藥濃度穩(wěn)定，不易調(diào)整劑量。單純使用芬太尼貼治療MNP，往往需要較大劑量，不良反應(yīng)明顯，但治療效果欠佳。

加巴噴丁已經(jīng)成為多種神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥，不與血漿蛋白結(jié)合，不良反應(yīng)少［9-10］，可減少酸脹麻木等異常感覺及痛覺過敏，作用于興奮性神經(jīng)元突觸前GABAB受體［11-12］，選擇性激活受體，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，阻斷GABAB受體，拮抗其引起的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的抑制作用；激活內(nèi)向鉀通道，導(dǎo)致膜超極化，降低興奮性；與電壓依賴的鈣離子通道的α2δ亞單位結(jié)合［13-14］，抑制神經(jīng)細(xì)胞的鈣內(nèi)流，降低了興奮性氨基酸的釋放（如谷氨酸），從而減少AM?PA受體的活化和腦內(nèi)去甲腎上腺素的釋放［15］。因此，本文選擇在使用芬太尼貼基礎(chǔ)上聯(lián)合加巴噴丁治療MNP。

本研究用芬太尼貼聯(lián)合加巴噴丁治療MNP，比單一使用芬太尼貼在疼痛緩解的時(shí)間和程度上均改善明顯，并能改善患者睡眠等相關(guān)障礙，提高患者的生存質(zhì)量，增大了治療有效率，減少了大劑量使用阿片類藥物的毒副作用，降低了藥物的不良反應(yīng)。

綜上所述，芬太尼貼聯(lián)合加巴噴丁治療MNP優(yōu)于單一使用芬太尼貼，該方法安全、有效，能明顯緩解MNP，改善睡眠相關(guān)障礙及提高患者生存質(zhì)量，且不良反應(yīng)輕微，用藥方便，安全可靠，患者依從性高，可廣泛應(yīng)用于臨床。

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