莫利群，吳剛明，曹露（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，四川瀘州646000）

瑞芬太尼復(fù)合咪達(dá)唑侖致清醒患者呼吸抑制的半數(shù)有效血漿靶濃度

莫利群，吳剛明，曹露
（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，四川瀘州646000）

目的:探討瑞芬太尼復(fù)合咪達(dá)唑侖致清醒患者呼吸抑制的半數(shù)有效血漿靶濃度(Cp50)。方法:擇期全麻手術(shù)患者25例，年齡18～60歲，ASAⅠ～Ⅱ級，體重40～80 kg。靜注咪達(dá)唑侖0.03mg/kg，10m in后按照Dixon序貫法進行試驗，瑞芬太尼血漿靶濃度由4.5 ng/m l開始，相鄰濃度梯度為0.5 ng/m l。計算瑞芬太尼致呼吸抑制的Cp50及95%CI。結(jié)果:14例患者出現(xiàn)呼吸抑制，以RR降低、SpO2下降為主要表現(xiàn)。瑞芬太尼的Cp50為3.17ng/m l，其95%CI為1.72～3.87ng/m l。結(jié)論:瑞芬太尼復(fù)合0.03mg/kg咪達(dá)唑侖致清醒患者呼吸抑制的CP50為3.17ng/m l。

瑞芬太尼；咪達(dá)唑侖；靶控輸注；呼吸；血漿靶濃度

超短效阿片受體激動劑瑞芬太尼具有起效快、作用時間短、消除快的特點，近幾年大量用于清醒病人的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛[1-2]，但呼吸抑制是其潛在風(fēng)險。咪達(dá)唑侖具有鎮(zhèn)靜和順行性遺忘作用，與瑞芬太尼聯(lián)合用于局麻患者，可產(chǎn)生良好鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和遺忘，減輕患者的焦慮和不安，減少瑞芬太尼的用量。復(fù)合咪達(dá)唑侖下瑞芬太尼引起呼吸抑制的量效關(guān)系有待進一步探討。本研究旨在觀察靶控輸注瑞芬太尼復(fù)合咪達(dá)唑侖致清醒患者呼吸抑制的半數(shù)有效血漿靶濃度（Cp50）。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇將行擇期全麻手術(shù)患者25例，男性13例，女性12例，年齡18～60（39.2±10.2）歲，ASAⅠ～Ⅱ級，體重40～80（62.9±9.3）kg，術(shù)前所有患者心電圖、胸片、肝腎功能檢查正常，均不使用術(shù)前藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對阿片類藥物過敏者；②酒精或藥物濫用者；③嚴(yán)重的心、肺疾病者；④體重指數(shù)＞30kg/cm2。

1.2 研究方法

患者入手術(shù)室后使用多功能監(jiān)測儀常規(guī)監(jiān)測心率（HR）、無創(chuàng)血壓（NIBP）、脈搏血氧飽和度（SpO2）。將鼻導(dǎo)管置入患者鼻腔內(nèi)連接呼氣末二氧化碳監(jiān)測儀監(jiān)測呼吸頻率（RR）和呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2），以4 L/min流量持續(xù)吸氧。將瑞芬太尼（1mg/支）用生理鹽水稀釋至20ml（50 ug/m l），按瑞芬太尼血漿靶濃度從4.5 ng/ml至2.0 ng/ml分為六個階梯，每個階梯相差0.5ng/m l。靜脈推注咪達(dá)唑侖0.03mg/kg，推注時間為30 s。10min后開始靶控輸注瑞芬太尼（Minto藥代動力學(xué)參數(shù)模型），采用Dixon序貫法法則[3]，從高劑量組（4.5 ng/m l）開始，下1例患者所需瑞芬太尼的血漿靶濃度由上1例患者觀察結(jié)果決定，如果患者出現(xiàn)呼吸抑制（陽性反應(yīng)），則下1例降低一級靶濃度輸注瑞芬太尼，如果患者未出現(xiàn)呼吸抑制（陰性反應(yīng)），則升高一級進行輸注，直至出現(xiàn)第6個陰性—陽性反應(yīng)的交叉點為止。統(tǒng)計各血漿靶濃度下發(fā)生呼吸抑制的例數(shù)（r）和未發(fā)生呼吸抑制的例數(shù)（s），計算各血漿靶濃度對數(shù)（x）及患者合計數(shù)（n）、呼吸抑制發(fā)生率（p）、兩相鄰血漿靶濃度對數(shù)的差值（d），計算半數(shù)血漿靶濃度（CP50）及95%可信區(qū)間：

總體CP50的95%可信區(qū)間的對數(shù)值:（lgCP50-1.96 SlgcP50，lgCP50+1.96SlgcP50)，各對數(shù)值取反對數(shù)即得CP50及95%可信區(qū)間。

呼吸抑制的標(biāo)準(zhǔn)為：RR＜8次/分、SpO2＜90%、PETCO2＞55mmHg，若患者發(fā)生了呼吸抑制，則立即停止給藥，囑其深呼吸，必要時加壓面罩給氧，觀察時間為15min。

觀察指標(biāo)：記錄患者靶控輸注瑞芬太尼前即刻（T0）、輸注后5min（T1）、10min（T2）、15min（T3）的HR、SBP、DBP、RR和SpO2。當(dāng)HR＜50次/min、SBP＜基礎(chǔ)值70%時給予適量阿托品、多巴胺處理。觀察惡心、嘔吐、頭暈、目眩及胸腹壁肌肉僵硬等不良反應(yīng)的發(fā)生情況并給與相應(yīng)處理。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS11.5軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以x±s表示，組間計量資料比較采用t檢驗，組內(nèi)計量資料比較采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

25例患者中出現(xiàn)呼吸抑制的有14例，呼吸抑制組（Ⅰ組）和無呼吸抑制組（Ⅱ組）患者的年齡、身高、體重差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 發(fā)生呼吸抑制和未發(fā)生呼吸抑制兩組患者的一般情況（±s）

表1 發(fā)生呼吸抑制和未發(fā)生呼吸抑制兩組患者的一般情況（±s）

注:a與Ⅰ組相比，P＞0.05

組別Ⅰ組(n=14)Ⅱ組(n=11)年齡（歲）38.9±10.1 39.5±10.7a身高（cm）164.3±5.3 165.2±6.7a體重（kg）62.0±9.2 63.4±9.8a

2.2 呼吸抑制情況

呼吸抑制大部分在輸注藥物后5～10min內(nèi)出現(xiàn)，以RR降低、SpO2下降為主要表現(xiàn)，僅有2例患者出現(xiàn)PETCO2升高，經(jīng)停藥和囑其深呼吸后，呼吸抑制均解除，見表2。

表2 呼吸抑制的情況

2.3 半數(shù)有效血漿靶濃度(CP50)

TCI不同血漿靶濃度瑞芬太尼呼吸抑制的發(fā)生情況見圖1，計算得瑞芬太尼的Cp50為3.17ng/ml，其95%CI為1.72～3.87ng/ml。

圖1 不同血漿靶濃度瑞芬太尼呼吸抑制的發(fā)生情況

2.4 生命體征參數(shù)變化

與T0比較，呼吸抑制組（Ⅰ組）T1、T2時HR、SBP、DBP、RR、SpO2明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與T0比較，無呼吸抑制組（Ⅱ組）T1、T2、T3時HR、SBP、DBP、RR、SpO2下降，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 呼吸抑制組和無呼吸抑制組各時點生命體征參數(shù)比較（x±s）

2.5 不良反應(yīng)

所有患者中，有1例HR降至48次/分，3例惡心，1例頭暈，所有不良反應(yīng)都出現(xiàn)在呼吸抑制患者中，經(jīng)停藥和相應(yīng)處理后均好轉(zhuǎn)，見表4。

表4 不良反應(yīng)及處理情況

3 討論

局麻手術(shù)患者輔助適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥，能顯著減輕患者的焦慮和疼痛，增強麻醉效果。瑞芬太尼與咪達(dá)唑侖聯(lián)合應(yīng)用，既能達(dá)到良好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，又能消除手術(shù)過程的不良記憶，臨床上已在使用[4]。但聯(lián)合應(yīng)用咪達(dá)唑侖會增強瑞芬太尼對呼吸的抑制作用，也是其潛在風(fēng)險。因此，測定瑞芬太尼復(fù)合咪達(dá)唑侖致清醒患者呼吸抑制的CP50十分必要。

咪達(dá)唑侖是水溶性苯二氮卓類藥物，通過與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)GABA受體結(jié)合，產(chǎn)生劑量相關(guān)的鎮(zhèn)靜、抗焦慮和肌肉松弛作用。對呼吸的抑制為劑量依賴性通氣功能降低，表現(xiàn)為呼吸幅度減弱、頻率減少、SpO2降低，且在注藥后10min最明顯[5]，所以本實驗選擇在靜注咪達(dá)唑侖后10min開始靶控輸注瑞芬太尼，以避開咪達(dá)唑侖呼吸抑制的高峰時間。瑞芬太尼抑制呼吸的機制同其它阿片類藥物一樣，主要通過激動腦干呼吸中樞μ2受體產(chǎn)生劑量依賴性呼吸抑制[6]。這種呼吸抑制的特點為呼吸中樞對CO2的反應(yīng)性降低，使得平靜時PaCO2升高和CO2反應(yīng)曲線右移。也可影響腦橋和延髓呼吸中樞，延長呼吸周期、降低RR。臨床上呼吸抑制主要表現(xiàn)為RR降低甚至呼吸暫停，并在用藥5～10min時最為明顯。本實驗中患者呼吸抑制大部分也發(fā)生在輸注瑞芬太尼后5～10min。SpO2是臨床上常用的監(jiān)測患者缺氧的指標(biāo)，與RR一起常用來研究阿片類藥物引起的呼吸抑制[7]。本實驗中呼吸抑制以RR降低、SpO2下降為主要表現(xiàn)，僅有2例患者出現(xiàn)PETCO2升高。其原因可能是TCI瑞芬太尼達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度引起呼吸抑制時機體PaCO2增高，通過中樞的化學(xué)感受器對通氣產(chǎn)生激動作用，部分拮抗了瑞芬太尼的呼吸抑制，使PETCO2在一定水平內(nèi)尚能維持在正常水平。另外，瑞芬太尼對呼吸的抑制主要以呼吸頻率減慢為主，當(dāng)出現(xiàn)呼吸暫停時PETCO2可降低為零，故只有少數(shù)病人PETCO2升高。

苯二氮卓類復(fù)合阿片類藥物在鎮(zhèn)靜催眠方面有非常強的協(xié)同作用，可顯著提高催眠效能，但同樣也能增強阿片類藥物的呼吸抑制作用[8]。本實驗結(jié)果表明，瑞芬太尼復(fù)合咪達(dá)唑侖致清醒患者呼吸抑制的CP50為3.17 ng/m l，其95%CI為1.72～3.87 ng/m l。此濃度相對于陳勇等[9]等報道的單獨靶控輸注瑞芬太尼致清醒患者呼吸抑制的CP50（3.97μg/L）要低，表明聯(lián)合應(yīng)用咪達(dá)唑侖時瑞芬太尼引起呼吸抑制的劑量—效應(yīng)曲線左移，瑞芬太尼的CP50減少約20%。咪達(dá)唑侖有一定的呼吸抑制作用，但程度與劑量相關(guān)，小劑量時（0.075mg/kg）不影響對CO2的通氣反應(yīng)[5]。本研究中咪達(dá)唑侖的劑量為0.03mg/kg，單獨使用不足以抑制呼吸，但與瑞芬太尼合用時對呼吸的抑制具有協(xié)同效應(yīng)。

本研究結(jié)果表明，隨著瑞芬太尼TCI濃度增加，呼吸抑制也相應(yīng)增加。有研究報道使用瑞芬太尼鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛時，瑞芬太尼的呼吸抑制效應(yīng)呈劑量依賴性[10-11]，且隨著劑量的增大，會出現(xiàn)RR、MV和SpO2的降低[12]。瑞芬太尼呼吸抑制效應(yīng)是短暫而強效的，本研究發(fā)現(xiàn)呼吸抑制的患者，經(jīng)停藥和囑其深呼吸后，呼吸抑制均解除。瑞芬太尼對循環(huán)也具有一定的抑制作用，本研究結(jié)果顯示，發(fā)生呼吸抑制的患者在輸注瑞芬太尼5min和10min時，心率和血壓明顯下降，而未發(fā)生呼吸抑制的患者心率和血壓無明顯變化，表明瑞芬太尼對循環(huán)的抑制也呈劑量依賴性。

綜上所述，瑞芬太尼復(fù)合0.03mg/kg咪達(dá)唑侖致清醒患者呼吸抑制的CP50為3.17 ng/m l，其95%CI為1.72～3.87 ng/m l。

1.李泳，丑維斌，李元濤，等.靶控輸注瑞芬太尼在腹主動脈瘤介入手術(shù)中清醒鎮(zhèn)靜的應(yīng)用[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2013，42（5）:558～560.

2.于軍，何欣，邵永平.瑞芬太尼微量泵輸注在眼科局麻手術(shù)鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2011，40（2）: 210～212.

3.李華，謝紅，康立，等.人工流產(chǎn)術(shù)患者復(fù)合異丙酚時靶控輸注瑞芬太尼的藥效學(xué)[J].中華麻醉學(xué)雜志，2008，28（3）:221～223.

4.朱美玲，翁惠美，姜虹.瑞芬太尼復(fù)合咪達(dá)唑侖在腫脹麻醉法脂肪抽吸術(shù)中的應(yīng)用[J].組織工程與重建外科雜志，2010，6（4）:227～229.

5.沈煒玲，朱衛(wèi)東.靜注鎮(zhèn)靜劑量咪唑安定致呼吸抑制分析[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，14（2）:236.

6.劉旭紅，沈通桃.瑞芬太尼復(fù)合異丙酚用于小兒氣管異物取出術(shù)麻醉[J].實用臨床醫(yī)學(xué)雜志，2008，12（3）:73～74.

7.Egan TD，Kem SE，Muir KT，etal.Remifentanilby bolus injection:asafety，pharmacokinetic，phamacodynam ic，and ageeffectinvestigation in human volunteers[J].Br JAnaesth，2004，92(3):335～343.

8.錢曉嵐，張衛(wèi).合用咪達(dá)唑侖下舒芬太尼呼吸抑制的半數(shù)效應(yīng)室靶濃度[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29（16）: 1364～1366.

9.陳勇，梁敏，歐陽碧山，等.瑞芬太尼引起全麻患者呼吸抑制的量效關(guān)系[J].中華麻醉學(xué)雜志，2008，28（3）:211～213.

10.BernardsCM，Know lton SL，SchmidtDF，etal.Respiratory and sleep effectsof rem ifentanilin volunteersw ithmoderateobstructivesleep apnea[J].Anesthesiology，2009，110(1): 41～49.

11.Mingo OH，Ashpole KJ，Irving CJ，etal.Remifentanilsedation for aw ake fibreoptic intubation w ith lim ited app lication of localanaesthetic in patients forelectivehead and neck surgery[J].Anaesthesia，2008，63(10):1065～1069.

12.Hudson PC，Noman AT，F(xiàn)reeman DJ.Remifentanil for fibreoptic intubation:dose considerations[J].Anaesthesia，2009，64(2):221～223.

（2013-11-19收稿）

The respiratory-depression-half-effective targetp lasm a concentration of rem ifentanilcombined w ithm idazolam in awakepatients

Mo Liqun，WuGangming，Cao Lu
DepartmentofAnesthesiology，the Affiliated Hospitalof Luzhou MedicalCollege

Ob jective：To investigate the respiratory-depression-half-effective target plasma concentration(Cp50) of remifentanil combined withmidazolam in awake patients.Methods：25 patientsaged 18～60 years，ASAⅠ～Ⅱ，weighing 40～80 kg undergoing elective surgery under general anesthesia were enrolled in the study.Midazolam 0.03 mg/kg was infused before target-controlled infusion(TCI)of remifentanil.Target plasma concentration of remifentanilwasdetermined byup-and-down sequentialtrial.The initial targetplasma remifentanilconcentrationwas setat4.5 ng/mland thegradientbetween two targetplasma concentrationswas0.5 ng/m l.The Cp50and 95%confidence interval(95%CI)of remifentanilwere determined by up-and-down technique.Results:14 patientshad respiratory depression and RR or SpO2decreased in these patients.Cp50of remifentanilwas3.17 ng/ml(95%CI1.72～3.87 ng/ml). Conclusion:The respiratory depression Cp50of remifentanil combined withmidazolam 0.03mg/kgwas 3.17 ng/m l in awakepatients.

Remifentanil；Midazolam;Target-controlled infusion；Respiration；Targetplasmaconcentration

R614.2

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2014.02.019

莫利群（1978-），女，講師，碩士，E-mail:molley98@163. com