邱玉英 張英為 肖永龍 蔡后榮 陳俊

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種特殊類型的、原因不明的、慢性進行性纖維化型間質性肺炎［1］。主要發(fā)生于老年人，病變局限于肺部，組織病理學和(或)高分辨計算機層面X線成像術(high resolution computed tomography，HRCT)顯示為普通間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)。既往多認為IPF起病隱匿、緩慢進展，最終導致呼吸衰竭，平均生存期3～5年［2］。但部分IPF患者病情可在短期內急劇惡化，呼吸困難加重，迅速發(fā)生呼吸衰竭，導致患者在幾周或數(shù)月內死亡，稱之為IPF急性加重(acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AEIPF)［2-3］，其病死率甚高。國內有關 AEIPF 的臨床報道及研究尚少。本文通過報道3例AEIPF患者，并復習相關文獻，提高對AEIPF的認識。

1 臨床資料

例1:患者男性，65歲，因“反復咳嗽氣喘5年余，加重伴咳血絲痰6 d”于2010年11月1日入院。胸部HRCT檢查示兩肺纖維化，治療不詳。6 d前出現(xiàn)咳嗽，氣喘較前明顯加重，無發(fā)熱。既往有糖尿病史20余年，予胰島素控制血糖。有高血壓病史，予非洛地平控制血壓。

入院查體:呼吸 30次/min，動脈血氧飽和度(SaO2)75%(未吸氧)。神志清楚，呼吸急促，較煩躁，口唇紫紺，兩肺可聞及吸氣相爆裂音，杵狀指。

輔助檢查:白細胞11.4×109/L，中性粒細胞0.94，紅細胞沉降率(ESR)57 mm/h，C反應蛋白(CRP)144 mg/L。血氣分析:pH 7.43，動脈血氧分壓(PaO2)58 mmHg，SaO2為89%(吸氧15 L/min)。心肌酶譜:乳酸脫氫酶(LDH)381 U/L，肌酸激酶同功酶(CK-MB)19 U/L，空腹血糖18.6 mmol/L。抗核抗體、抗ds-DNA抗體、抗可提取核抗原多肽抗體譜均陰性。人類免疫缺陷病毒抗體陰性，痰病原學檢查陰性，D-二聚體、心房尿鈉肽及肌鈣蛋白均正常。患者入院前胸部HRCT示兩肺網(wǎng)格狀陰影、蜂窩肺及牽拉性支氣管擴張，病變主要分布在肺外周、胸膜下，右肺明顯。入院后復查胸部HRCT(2010年11月1日)在原有病變基礎上出現(xiàn)彌漫性分布的磨玻璃陰影(圖1)。

圖1 胸部HRCT(2010年11月1日)

臨床診斷為AEIPF、2型糖尿病、高血壓，予以甲基潑尼松龍第1天1000 mg，第2、3天各500 mg靜滴沖擊治療3 d，咳嗽氣喘癥狀減輕，后甲基潑尼松龍逐漸減量。2周后復查胸部HRCT(2010年11月15日，圖2)兩肺磨玻璃陰影明顯吸收，但仍有網(wǎng)狀影及蜂窩肺及牽拉性支氣管擴張。患者病情好轉出院，口服甲潑尼松龍并逐漸減量，目前仍在隨訪中。

例2:患者，女性，64歲。因“咳嗽、活動后氣喘5年，加重10余天”于2013年10月14日入院。2010年確診為“IPF”，予富露施及強的松治療。10余天前患者咳嗽、氣喘加重，無發(fā)熱，外院抗感染治療療效不佳，2013年9月20日予氣管插管機械通氣，并予以甲強龍500 mg靜脈滴注沖擊治療3 d后減量，同時予亞胺培南抗感染，患者癥狀改善不明顯，今日轉入我院?；颊呒韧懈哐獕翰∈?0余年，有2型糖尿病病史1年，血壓、血糖控制情況不詳。

圖2 復查胸部HRCT(2010年11月15日)

入院查體:呼吸26次/min，SaO299%，吸氧濃度(FiO2)為60%?？诖缴宰辖C，頸軟，雙肺聽診呼吸音粗，兩下肺可聞及吸氣相廣泛爆裂音。

輔助檢查:白細胞計數(shù):15.5×109/L，中性粒細胞百分率78.3%;ESR 60 mm/h;CRP 45.6 mg/L。多次痰培養(yǎng)無致病菌生長。血氣分析(呼吸機FiO2為50%):pH 7.49，PaO261 mmHg，動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)42.6 mmHg，SaO293%;D-二聚體 1.68 mg/L;腦利尿鈉肽(BNP)及肌鈣蛋白(TNT)均正常;心肌酶:LDH 1234 U/L;CK-MB 33 U/L;抗核抗體、抗ds-DNA抗體、抗可提取核抗原多肽抗體譜均陰性。入院前1月胸部HRCT(2013年9月14日，圖3):兩肺散在分布的網(wǎng)格狀、蜂窩狀陰影，周邊部為主，伴牽拉性支氣管擴張。入院后胸部HRCT(2013年10月14日，圖4)示在原有病變基礎上出現(xiàn)彌漫分布的磨玻璃影。

圖3 胸部HRCT(2013年9月14日)

圖4 胸部HRCT(2013年10月14日)

臨床診斷為AEIPF、2型糖尿病、高血壓。予以甲基潑尼松龍80 mg，靜脈滴注3 d?；颊呖人詺獯Y狀好轉后，拔管停有創(chuàng)呼吸機支持，予無創(chuàng)呼吸機輔助通氣，10 d后氣喘再次加重，2周后復查胸部CT示:兩肺磨玻璃影較前無吸收，再次予甲基潑尼松龍500 mg靜脈滴注沖擊3 d，癥狀無好轉，患者家屬要求出院轉當?shù)蒯t(yī)院治療。隨訪患者轉當?shù)蒯t(yī)院1周后死亡。

例3:患者女性，70歲。因“活動后胸悶、氣喘4年，加重半月”于2013年11月12日入院。當?shù)蒯t(yī)院胸部HRCT片示網(wǎng)格影，診斷為“IPF”，口服富露施及中藥治療。半月前患者無明確誘因下胸悶、氣喘加重，無發(fā)熱。有高血壓史5年，未服用降壓藥，血壓未監(jiān)測。

入院查體:呼吸 38次/min，血壓 158/94 mmHg，SaO280%(未吸氧)。神志清楚，呼吸急促，口唇微紺，兩肺可聞及吸氣相爆裂音，杵狀指。

輔助檢查:血常規(guī):白細胞 9.1×109/L，中性粒細胞百分數(shù)68.3%;心肌酶譜:LDH:622 U/L，CK:31 U/L，BNP 261 pg/ml;腎功能、電解質正常;D-二聚體、心房尿鈉肽及TNT均正常;血氣分析:pH 7.39，PaO273 mmHg，CRP:26.4 mg/L，ESR:64 mm/h;抗核抗體、抗ds-DNA抗體、抗可提取核抗原多肽抗體譜、人類免疫缺陷病毒抗體均陰性，痰病原學檢查陰性。胸部CT(2013年11月12日):在網(wǎng)格影和蜂窩肺及牽拉性支氣管擴張背景上出現(xiàn)彌漫性分布的磨玻璃陰影。

臨床診斷為AEIPF、高血壓。予以甲基潑尼松龍500 mg沖擊治療3 d并逐漸減量，咳嗽氣喘癥狀減輕，復查胸部HRCT示兩肺磨玻璃陰影稍有吸收，仍有網(wǎng)狀影、索條影及蜂窩肺。目前該患者在隨訪中。

2 討論

IPF是一種慢性間質性肺疾病，病情通常緩慢進展，但部分IPF患者在短期內突然出現(xiàn)原因不明的呼吸困難的加重及胸部影像學檢查出現(xiàn)新的陰影，被稱為 AEIPF［4-5］。日本學者 Kondoh 等［6］最早在 1993 年提出AEIPF的這一概念。

近年來逐漸認識到急性加重作為IPF患者自然病程中的一種表現(xiàn)形式，并不少見，可以發(fā)生在IPF的任何階段，部分IPF患者甚至以急性加重為首發(fā)表現(xiàn)［7］。不同文獻報道的AEIPF的發(fā)病率差異較大，目前估計年發(fā)病率在5% ～19%［8］。AEIPF的原因和發(fā)病機制尚不清楚。研究表明，IPF病情是否發(fā)生急性加重與年齡、性別、吸煙史、病情嚴重程度以及肺功能下降程度無關［9］。其發(fā)病誘因包括病毒感染［10-11］、胃食管反流［12］、外科肺活檢術后［13］、肺葉切除術后和支氣管肺灌洗術等有關［14-15］。急性加重可以改變IPF患者疾病的進程，降低患者的生存時間，增加患者的死亡率。

AEIPF的臨床和實驗室檢查缺乏特異性，需要與感染、肺栓塞、氣胸或心力衰竭等明確原因導致的IPF迅速惡化相鑒別。其中尤以與IPF合并感染的鑒別最為困難。本文3例患者均為老年患者，均在1月內出現(xiàn)氣喘、呼吸困難加重，進行性低氧血癥，在胸部HRCT網(wǎng)狀影、蜂窩影、牽拉性支氣管擴張等的基礎病變上出現(xiàn)新的磨玻璃影和(或)實變影。雖然3例患者白細胞總數(shù)、中性粒細胞及CRP、ESR均升高，且其中1例患者病程中有發(fā)熱，但臨床癥狀主要表現(xiàn)為呼吸困難，無黃膿痰，多次痰病原學檢查均陰性，予以多種廣譜抗生素治療后癥狀均無改善，可見感染并非本次病情加重的原因。AEIPF患者血白細胞總數(shù)、中性粒細胞及CRP的升高反映肺部炎癥過程，而非感染。但有研究認為病毒感染可能是AEIPF的誘因。最近也有學者提出，AEIPF可能就是潛在的未被明確診斷的感染［5］。此外，AEIPF也需要與急性間質性肺炎(cute interstitial pneumonia，AIP)進行鑒別。兩者的區(qū)別主要在于:AIP患者既往大多健康，無IPF基礎病史，少有杵狀指，胸部HRCT無蜂窩肺樣改變，若能做組織病理檢查也無UIP的特征性表現(xiàn)。胸部HRCT是臨床診斷AEIPF的重要方法。AEIPF特征性的HRCT改變?yōu)樵趦上路畏植嫉木W(wǎng)狀影、蜂窩影、牽拉性支氣管擴張等典型的UIP表現(xiàn)基礎上出現(xiàn)新的兩側分布的磨玻璃樣陰影伴或不伴實變影。3例患者從臨床特征、影像學及病情進展均符合AEIPF的診斷標準。

Akira等［16］將AEIPF患者肺部新出現(xiàn)的病灶分為3種類型:周邊型、多灶型、彌漫型。周邊型預后較好，而彌漫型預后最差，多灶型被認為是彌漫型的早期表現(xiàn)，可以短期內進展為彌漫型。國外一項對58例AEIPF的研究中發(fā)現(xiàn)［17］，34例外周型中6例死亡;彌漫型16例全部死亡，8例多灶型中3例死亡。盡管國外文獻報道病灶呈彌漫型分布的AEIPF患者幾乎無一例幸存，但由于病例數(shù)較少，缺乏大規(guī)模的臨床研究，目前尚不能斷定其死亡率為100%。本文3例患者肺部新出現(xiàn)的磨玻璃影分布均符合Akira等描述的彌漫型，激素沖擊治療后1例磨玻璃影明顯吸收，1例部分吸收，還有1例磨玻璃影無變化，最終死亡，表明彌漫型分布的AEIPF亦有緩解的可能。

目前對于AEIPF的治療，糖皮質激素仍是治療首選藥物，在排除肺部感染后可使用大劑量糖皮質激素沖擊療法，即甲基潑尼松龍500～1000 mg，1次/d，沖擊治療，療程3 d，以后逐漸減量。但即使應用大劑量的糖皮質激素，死亡率仍高達 78% ～ 86%［2，9，18］。糖皮質激素治療效果不佳時可加用免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素 A、吡啡尼酮)及抗凝治療［8，19-22］，但尚需大規(guī)模臨床研究來證實上述藥物的確切療效。

總之，AEIPF越來越受到臨床醫(yī)師和研究者的關注，其病情進展快，缺乏有效治療手段，預后差，死亡率高。迫切需要通過大規(guī)模、前瞻性的臨床研究來探尋能夠早期預測其急性加重發(fā)生的指標，從而制定有效的治療措施，減少和預防急性加重的發(fā)生。

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