吳軍 郭妍 王向明 姜蘇蓉 狄群 許迪

非瓣膜性房顫是最常見的心律失常之一，尤其在老年人中，80～90歲群體房顫發(fā)生率接近30%;房顫使缺血性腦卒中的發(fā)生率增加5倍，且致殘率和致死率均較高［1］。目前臨床對房顫患者推薦進(jìn)行抗栓治療，根據(jù)CHADS2抗栓評分和CHA2DS2-VASc出血評分對低?；颊咝锌寡“寰奂委?，對中高?；颊哌M(jìn)行抗凝治療［2-4］。盡管目前出現(xiàn)了新型抗凝藥物，如達(dá)比加群酯等，但是價(jià)格昂貴，尚難普及，華法林仍然是抗凝治療的首選藥物。本文旨在研究≥80歲高齡患者在服用不同抗凝強(qiáng)度的華法林和阿司匹林進(jìn)行抗凝治療后對腎功能的影響及抗凝效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇我院2007年1月至2010年12月經(jīng)心電圖(或持續(xù)心電監(jiān)護(hù))及超聲心動(dòng)圖檢查確診的非瓣膜性老年持續(xù)性或永久性房顫患者。入選標(biāo)準(zhǔn):年齡≥80歲，性別不限，符合房顫的診斷標(biāo)準(zhǔn)。患者均經(jīng)詳細(xì)的心電圖記錄及心臟二維超聲心動(dòng)圖證實(shí)為非瓣膜性病變。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。入選患者均簽署知情同意書并能較好地配合隨訪觀察。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)由于其他嚴(yán)重疾病，預(yù)期生存時(shí)間＜1年;(2)經(jīng)二維超聲心動(dòng)圖證實(shí)為風(fēng)濕性心臟瓣膜病;(3)人工瓣膜置換術(shù)后;(4)感染性心內(nèi)膜炎;(5)6月內(nèi)有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史;(6)6月內(nèi)有顱內(nèi)出血、消化道、呼吸道及泌尿生殖系統(tǒng)等出血;(7)對華法林或阿司匹林過敏;(8)血壓＞180/110 mmHg;(9)有嚴(yán)重肝、腎疾病，轉(zhuǎn)氨酶超過正常參考值上限的3倍，內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)＜30 ml/min;(10)由于其他栓塞疾病，需要使用華法林的;(11)使用試驗(yàn)以外的抗血小板、抗凝及溶栓藥物。

1.2 研究方法

1.2.1 治療及監(jiān)測方法:242例患者被隨機(jī)分成低強(qiáng)度抗凝組、標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝組、阿司匹林組，共隨訪24月。前2組口服華法林(芬蘭奧立安藥廠)，從1.5 mg開始，每晚20:00單獨(dú)服用，前后2 h不吃任何食物和藥物。根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)值調(diào)整其劑量，維持低強(qiáng)度抗凝組患者INR穩(wěn)定在1.5～2.0，標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝組INR穩(wěn)定在2.1～3.0。阿司匹林組患者每晚口服腸溶阿司匹林(拜耳公司生產(chǎn))100 mg，不監(jiān)測INR，按常規(guī)隨訪。華法林抗凝組服藥后3 d采血監(jiān)測INR，以后每周監(jiān)測1次，1月后改為每月監(jiān)測1次，6月后每2月監(jiān)測1次，至試驗(yàn)結(jié)束。記錄治療前后的血常規(guī)、大小便隱血、肝功能、Ccr。凝血功能的檢測采用日本Sysmex公司的全自動(dòng)凝血分析儀。心臟二維超聲的檢測采用Philips公司的iE33超聲診斷系統(tǒng)。觀察口服華法林初始階段血漿華法林INR的變化、達(dá)標(biāo)情況，比較3組患者治療期間顱內(nèi)及全身出血情況，同時(shí)比較3組對腎功能的影響。

1.2.2 腎功能的評估:共監(jiān)測了服藥前、服藥3月、6月、9月、12月、18月、24月時(shí)的 Ccr，計(jì)算出每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的平均值，以此作為評估腎功能的變化。Ccr的計(jì)算采用中國修正的MDRD方程［5］:Ccr(ml/min·1.73 m2)=186×血肌酐(mg/dl)－1.154×年齡(年)－0.203×0.742(女性)×1.233。

1.2.3 預(yù)防栓塞事件的判斷:觀察有效性的終點(diǎn)事件為缺血性腦卒中、深靜脈血栓形成、肺動(dòng)脈栓塞或心肌梗死。缺血性腦卒中定義為血栓堵塞腦動(dòng)脈導(dǎo)致腦組織缺血從而出現(xiàn)功能障礙。心肌梗死定義為急性胸痛，心電圖和心肌標(biāo)志物有動(dòng)態(tài)改變。深靜脈血栓形成定義為血液在深靜脈系統(tǒng)不正常的凝結(jié)。肺動(dòng)脈栓塞定義為有典型的呼吸困難、胸痛、D-二聚體升高和CT血管造影異常。

1.2.4 出血判斷:為了更好地評估出血情況，根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)將出血分為3類:(1)致命性出血，即顱內(nèi)出血;(2)嚴(yán)重出血，即胃腸道出血;(3)輕微出血，即牙齦出血、鼻腔出血、結(jié)膜出血、皮膚瘀點(diǎn)、血尿和咯血。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件處理，結(jié)果以±s表示。計(jì)量資料多組間比較采用方差分析，組間比較采用SNK-q法;連續(xù)回訪資料采用重復(fù)測量的方差分析;計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者基本情況 3組在合并高血壓、冠心病、2型糖尿病、左心室射血分?jǐn)?shù)、左心房內(nèi)徑、房顫患者的腦卒中CHADS2危險(xiǎn)評分(CHADS2標(biāo)準(zhǔn):充血性心力衰竭、原發(fā)性高血壓、年齡＞75歲、2型糖尿病、既往腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作共5項(xiàng)，其中前4項(xiàng)每項(xiàng)1分，最后1項(xiàng)為2分)等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表 1。

表1 3組患者基本情況比較

2.2 3組患者治療前后腎功能變化情況 服藥前、治療后3月、6月、9月、12月、18月、24月時(shí)的Ccr見表2。24月后2組華法林抗凝組的Ccr均較服藥前略有上升，而阿司匹林組較服藥前有明顯的下降。低強(qiáng)度抗凝組與標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝組對腎功能的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，12月后3組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，且隨著時(shí)間的延長，差異越大。

表2 3組患者治療前后平均Ccr比較(±s，ml/min)

表2 3組患者治療前后平均Ccr比較(±s，ml/min)

注:3組比較，＊＊P＜0.01

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2.3 3組患者治療后預(yù)防栓塞事件結(jié)果 經(jīng)過24月的隨訪，缺血性腦卒中事件在低強(qiáng)度抗凝組、標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝組和阿司匹林組的發(fā)生率分別為6.2%、5.0%、16.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。而3組在新發(fā)心肌梗死、深靜脈血栓形成、肺動(dòng)脈栓塞等其他事件的發(fā)生率則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表3。

2.4 3組患者經(jīng)治療后出血發(fā)生情況 低強(qiáng)度抗凝組致命性出血和嚴(yán)重出血各1例，輕微出血4例;標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝組致命性出血6例，嚴(yán)重出血4例，輕微出血4例;阿司匹林組致命性出血4例，嚴(yán)重出血6例，輕微出血7例。低強(qiáng)度抗凝組總出血發(fā)生率為7.4%，標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝組總出血發(fā)生率為23.7%，阿司匹林組總出血發(fā)生率為20.9%，3組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，低強(qiáng)度抗凝組安全性最好，見表4。

表3 3組患者治療后預(yù)防栓塞事件結(jié)果(n，%)

表4 3組患者出血情況結(jié)果(n，%)

3 討論

當(dāng)人體進(jìn)入老年以后，腎臟發(fā)生增齡性改變，腎單位數(shù)目減少，腎小球?yàn)V過率逐步下降。研究表明，80歲以后腎小球?yàn)V過率下降30% ～40%，組織學(xué)上可以觀察到腎臟出現(xiàn)局灶和節(jié)段性的腎小球硬化［6］。本研究主要對≥80歲老年房顫患者這一特殊群體在進(jìn)行抗凝治療的同時(shí)觀察其對腎功能的影響。房顫患者進(jìn)行抗凝治療的主要目的是為了預(yù)防缺血性腦卒中，因?yàn)槠湫脑葱阅X栓塞的發(fā)生率較無房顫者增加4～5倍。既往的許多臨床試驗(yàn)和目前的指南對于CHADS2評分≥2分的房顫患者均推薦服用華法林抗凝，其獲益明顯超過風(fēng)險(xiǎn)［7-9］。雖然現(xiàn)在已有新型口服抗凝藥物問世，如利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群酯，它們有著不用監(jiān)測INR和明顯減少出血性事件發(fā)生的益處，但是由于其價(jià)格非常昂貴，目前在中國尚無法普及。故華法林仍然是房顫抗凝治療的首選藥物。

華法林作為維生素K抑制劑，幾乎完全通過肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝清除，只有極少量華法林以原形從尿排出。有研究提示華法林可以改善血管內(nèi)皮功能和血液的高凝狀態(tài)，使腎微血栓溶解，改善腎血流灌注，使腎臟循環(huán)內(nèi)阻力下降，增加腎血流量，緩解腎臟缺氧，延緩腎動(dòng)脈硬化，改善腎功能［10］，這一結(jié)論與我們所觀察的結(jié)果一致，但是對于華法林改善腎功能的分子機(jī)制還需進(jìn)一步研究。終末期腎功能衰竭病人肝臟的細(xì)胞色素P450酶活性降至正常的一半，影響華法林的代謝，故需謹(jǐn)慎使用，以防出血［11］。我們選擇Ccr≥30 ml/min的病人，腎功能相對正常或者有輕中度損害。阿司匹林作為非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑，長期服用對腎功能有一定損害作用。阿司匹林可以抑制前列腺素的合成，導(dǎo)致局部腎血流減少，腎血管收縮、增厚、玻璃樣變，引起腎小球?yàn)V過降低，造成缺血性腎損害［12］。同時(shí)也有學(xué)者認(rèn)為阿司匹林所含的水楊酸，競爭性抑制血尿酸的排泄，影響腎小管重吸收，可能導(dǎo)致尿酸蓄積，尿酸鹽性腎衰。加之≥80歲患者基礎(chǔ)疾病多、病程長、服用藥物多、肝腎調(diào)節(jié)功能減退，藥物的吸收、代謝、排泄能力下降，長期使用后會(huì)損傷腎小管、腎間質(zhì)，導(dǎo)致腎功能減退［13］。本試驗(yàn)結(jié)果表明在華法林與阿司匹林對腎功能影響方面，華法林明顯優(yōu)于阿司匹林，對腎功能影響小，甚至有一定程度的改善作用，可能與其溶解腎微血栓，改善腎微循環(huán)有關(guān)。

既往的臨床試驗(yàn)(如BAFTA和WASPO)已經(jīng)證實(shí)標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度的華法林對于老年房顫患者有較好的預(yù)防缺血性腦卒中的療效［14-15］。另外日本等亞洲國家對高齡房顫患者研究結(jié)果提示低強(qiáng)度的華法林抗凝(INR 1.5～2.0)在達(dá)到較好預(yù)防腦卒中作用的同時(shí)更增加了其安全性［16］。我們的研究結(jié)果也提示對于≥80歲高CHADS2評分的房顫患者，標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度和低強(qiáng)度的華法林較阿司匹林有更好的抗栓效果，低強(qiáng)度抗凝組和標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝組有相同的預(yù)防缺血性腦卒中的療效，同時(shí)低強(qiáng)度的華法林也有更佳的安全性。華法林組出血發(fā)生率低，可能與抗凝強(qiáng)度低和及時(shí)監(jiān)測和控制INR有關(guān);而阿司匹林組顱內(nèi)出血和胃腸道出血的發(fā)生率高于低強(qiáng)度華法林組，可能與其本身具有抗血小板聚集及對胃腸道刺激作用有關(guān)。本研究結(jié)果顯示阿司匹林組總出血率較國外臨床試驗(yàn)結(jié)果偏高，可能與本研究人群為老年人有關(guān)。韓國一項(xiàng)研究提示患者在抗凝治療期間INR出現(xiàn)較大波動(dòng)將使得出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增大，故在初始治療階段需頻繁監(jiān)測INR使其維持在穩(wěn)定的范圍內(nèi)［17］。因此，對于中國老年房顫患者將INR控制在1.5～2.0是一個(gè)比較合適的范圍，具有較好的安全性和有效性。此外，隨著目前末梢手指采血監(jiān)測INR的開展，對INR的監(jiān)測猶如監(jiān)測血糖一樣方便，這將極大地提高服用華法林的依從性和安全性。

綜上所述，對于老年非瓣膜性高CHADS2評分房顫患者進(jìn)行長期抗栓治療，低強(qiáng)度華法林明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林和100 mg阿司匹林治療，低強(qiáng)度華法林應(yīng)是≥80歲這一患者群體的首選。2011年老年房顫診治中國專家共識建議，對于≥75歲高?；颊呓ㄗh口服華法林，推薦的INR為1.6～2.5，但我們通過本文的研究≥80歲患者的INR目標(biāo)值1.5～2.0為好，這更符合亞洲和中國人的用藥標(biāo)準(zhǔn)。但是我們的研究還存在樣本量偏小以及非雙盲的臨床試驗(yàn)等局限性，故對這一特殊群體的房顫抗凝治療仍需深入研究。

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