楊遠(yuǎn)游 程海民 穆曉峰 寧健

放射性肺炎是肺癌放療最常見并發(fā)癥，嚴(yán)重者可直接導(dǎo)致患者死亡。老年人的生理變化主要是機(jī)體老化、功能障礙，人體各系統(tǒng)組織器官逐漸老化衰退致機(jī)體活動(dòng)減退、生物效能減低、環(huán)境適應(yīng)能力減弱和器官應(yīng)激能力衰減［1］，對放射性肺炎的耐受能力更差，一旦發(fā)生較高級別放射性肺炎，處理不好可導(dǎo)致呼吸衰竭死亡。因此，有必要對老年肺癌患者進(jìn)行放療發(fā)生放射性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，以指導(dǎo)放療計(jì)劃的優(yōu)化，降低≥Ⅱ級放射性肺炎的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 患者資料 2004年8月至2012年8月我院收治的老年肺癌患者，隨訪時(shí)間均≥6月。隨機(jī)抽取發(fā)生≥Ⅱ級放射性肺炎30例為觀察組及未發(fā)生放射性肺炎的30例作為對照組。觀察組男20例，女10例，年齡65～82歲，中位年齡75歲;體力狀況評分(KPS)≤70分9例，≥80分21例;鱗癌9例，腺癌6例，病理不明者15例;炎癥位于同側(cè)肺照射野28例，同側(cè)肺照射野+同側(cè)肺非照射野1例，同側(cè)肺照射野+對側(cè)肺非照射野1例;計(jì)劃靶區(qū)體積(PTV)為66.8～620.5 cm3(中位PTV為177 cm3);肺體積為2097.5～6325.2 cm3(中位體積為3378.5 cm3);臨床分期:Ⅰ～Ⅱ期16例，Ⅲ期8例，Ⅳ期6例;等效生物劑量47.25～75 Gy(中位劑量為61.6 Gy);發(fā)生放射性肺炎時(shí)間1～11月(中位時(shí)間為3.5月);5例有慢性肺部疾病;18例有吸煙史;5例有化療史;4例有抗生素治療史;11例有高血壓;10例有糖尿病;10例有心臟病史;10例靶區(qū)包括縱隔肺門淋巴結(jié);肺V20為3.0% ～21.4%，中位肺 V20為11.05%;肺V30為1.0% ～16.7%，中位肺 V30為6%;中央型 9例，周圍型21例。

對照組男20例，女10例，年齡70～84歲，中位年齡75歲;KPS≤70分15例，≥80分15例;鱗癌4例，腺癌4例，病理不明者22例;PTV為14.1～423.4 cm3(中位PTV為54.2 cm3);肺體積為1767.5～7475.4 cm3(中位體積為3615.9 cm3);臨床分期:Ⅰ～Ⅱ期0例，Ⅲ期12例，Ⅳ期18例;等效生物劑量45～78.4 Gy(中位劑量為61.56 Gy);5例有慢性肺部疾病;8例有吸煙史;3例有化療史;1例有抗生素治療史;7例有高血壓;3例有糖尿病;4例有心臟病史;4例靶區(qū)包括縱隔肺門淋巴結(jié);肺V20為2.9% ～15.2%，中位肺V20為5.75%;肺 V30為 0.6% ～8.7%，中位肺 V30為2.95%;中央型9例，周圍型21例。

1.2 治療方法 采用深圳海博公司生產(chǎn)的全身伽瑪射線治療系統(tǒng)SGS-I型設(shè)備(超級伽馬刀)進(jìn)行立體定向分次放射治療，用負(fù)壓真空袋固定患者，在患者體表做好并記錄標(biāo)記點(diǎn)，采用Philips螺旋CT以5 mm層厚在平靜呼吸狀態(tài)下進(jìn)行全胸部連續(xù)增強(qiáng)掃描，將圖像傳至伽馬刀治療計(jì)劃系統(tǒng)(Unicom3D)進(jìn)行三維重建。原發(fā)病灶大體腫瘤靶區(qū)(GTV)為影像學(xué)所見腫瘤，鱗癌以GTV沿X、Y、Z軸各方向外放6 mm為臨床靶區(qū) (CTV)，腺癌以GTV外放7～8 mm為CTV，無病理經(jīng)臨床診斷者外放7 mm為CTV，均以CTV外放5 mm為PTV;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶影像學(xué)所見為GTV，外放5 mm為PTV。以40% ～60%等劑量曲線為處方劑量線，中位周邊劑量44 Gy(范圍35～56 Gy)，單次劑量3.5～5 Gy，分10～14次完成，5次/周，1次/d。從劑量體積直方圖(DVH)獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。治療結(jié)束后，每1～3月復(fù)查血常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物，同時(shí)進(jìn)行影像學(xué)檢查。

1.3 放射性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照全美放射治療協(xié)作組織(RTOG)標(biāo)準(zhǔn)［2］對放射性肺炎分級。(1)0:無。(2)Ⅰ級:無癥狀或輕微癥狀(干咳);輕微影像學(xué)表現(xiàn)。(3)Ⅱ級:中度有癥狀的纖維化或肺炎(中度咳嗽);低熱，影像學(xué)片樣改變。(4)Ⅲ級:中度有癥狀的纖維化或肺炎;影像學(xué)致密性改變。(5)Ⅳ級:嚴(yán)重呼吸功能不全/持續(xù)吸氧;輔助通氣。(6)Ⅴ級:直接死于放射晚期反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 10.0軟件做統(tǒng)計(jì)處理，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，Logistic逐步回歸法進(jìn)行多因素分析，P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從Logistic分析中得出預(yù)測分類圖進(jìn)行分類預(yù)測。

2 結(jié)果

單因素分析顯示:PTV、照射等效生物劑量、吸煙史、化療史、糖尿病、肺V20、肺V30和臨床分期是發(fā)生放射性肺炎的危險(xiǎn)因素(表1)。Logistic逐步回歸分析顯示PTV、吸煙史和化療史是發(fā)生放射性肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PTV≥95.4 cm3者發(fā)生≥Ⅱ級放射性肺炎危險(xiǎn)是PTV＜95.4 cm3者的35.703倍(P=0.013)，有吸煙史者發(fā)生≥Ⅱ級放射性肺炎危險(xiǎn)是無吸煙史者的35.034倍(P=0.013)，有化療史者發(fā)生≥Ⅱ級放射性肺炎危險(xiǎn)是無化療史者的114.158倍(P=0.006)(表2)。預(yù)測分類圖顯示通過模型能將觀察組和對照組分開，能夠較準(zhǔn)確預(yù)測≥Ⅱ級放射性肺炎的發(fā)生(圖1)。

3 討論

放射性肺炎的發(fā)生時(shí)間一般在放射治療后的1～3月，發(fā)生部位常與照射野一致［3］。本資料中發(fā)生放射性肺炎的中位時(shí)間為3.5月，最長者在治療后11月才出現(xiàn)臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)。在眾多關(guān)于放射性肺炎危險(xiǎn)因素分析文獻(xiàn)中，主要體現(xiàn)在肺功能、合并基礎(chǔ)肺疾病、照射劑量、肺平均劑量(LMD)、肺 V5、V10、V15、V20、V25、V30、V35等因素［4-9］。

表1 觀察組和對照組單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果

表2 多因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果

圖1 預(yù)測分類圖

本組資料單因素分析中，PTV、照射等效生物劑量、吸煙史、化療史、糖尿病、肺 V20、V30、臨床分期對放射性肺炎發(fā)生的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，性別、年齡、KPS、肺體積、合并慢性肺部疾病、抗生素治療史、高血壓、冠心病、靶區(qū)包括縱隔肺門淋巴結(jié)以及肺癌解剖分型對放射性肺炎發(fā)生的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然肺V20和V30也突出顯示劑量-體積對放射性肺炎發(fā)生的影響，但本組資料的中位肺V20為9.25%和中位肺 V30為5.15%均較低。肺V20可作為評價(jià)治療計(jì)劃的參數(shù)，當(dāng)V20＜25%時(shí)，一般認(rèn)為治療計(jì)劃是可接受的［3］，研究認(rèn)為V30應(yīng)被限制在≤18%［10］，本組資料從數(shù)據(jù)上看基本都是安全的，但仍然發(fā)生放射性肺炎。Barriger等［9］回顧性分析251例(中位年齡74歲)Ⅰ～ⅡB期非小細(xì)胞肺癌經(jīng)體部立體定向放射治療發(fā)生放射性肺炎的劑量參數(shù)，中位V20為4%，其中V20≤4%組Ⅱ～Ⅳ級放射性肺炎發(fā)生率為4.3%，而V20＞4%組發(fā)生率為16.4%(P=0.03)。本組資料中大于V20、V30中位值組放射性肺炎發(fā)生率明顯高于小于中位值組(70% 比30%，P＜0.01)?？梢妼τ隗w部立體定向放射治療肺癌時(shí)，V20、V30等限制參數(shù)可能需要較常規(guī)放療的限制參數(shù)有所降低;另一方面，也可能與老年人的機(jī)體功能狀況較年齡較小者差有關(guān)。從單因素分析結(jié)果看，肺V20＜9.25%、V30＜5.15%者放射性肺炎發(fā)生率明顯降低，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.01)，因此，立體定向放射治療時(shí)，如能將肺V20、V30分別控制在＜9.25%、＜5.15%，可能對降低≥Ⅱ級放射性肺炎發(fā)生有重要意義。老年人常常合并高血壓、糖尿病、冠心病等老年性疾病，單因素分析中也發(fā)現(xiàn)糖尿病對放射性肺炎發(fā)生的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與韓蕾等［7］和宋浩等［11］報(bào)道一致。

Logistic多因素回歸分析篩選后PTV、吸煙史和化療史為放射性肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本數(shù)據(jù)的中位PTV為3523 cm3，相當(dāng)于直徑約為4.5 cm的腫瘤體積，臨床T分期在T2以上，這可能與單因素分析中臨床分期對放射性肺炎發(fā)生有影響相呼應(yīng)，腫瘤體積越大者，發(fā)生放射性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)越大。有吸煙史的老年人，其吸煙年齡常常＞30年，長期吸煙易導(dǎo)致吸煙相關(guān)性呼吸細(xì)支氣管炎并間質(zhì)性肺疾病(SR-BILD)，組織學(xué)上表現(xiàn)為炎性細(xì)胞浸潤和間質(zhì)纖維化［12］。放療后的炎癥介質(zhì)所介導(dǎo)的急性免疫反應(yīng)在SR-BILD基礎(chǔ)上可能進(jìn)一步加重炎性反應(yīng)，增加放射性肺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。然而，蔡英全［13］認(rèn)為吸煙者放射引起的炎性反應(yīng)受到抑制和低氧與免疫抑制作用等原因致耐受性增加而發(fā)生率低，Vogelius等［14］對文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析亦得出吸煙史趨向于預(yù)防放射性肺炎的結(jié)論(OR=0.7，P=0.06)，持續(xù)吸煙能預(yù)防放射性肺炎(OR=0.6，P=0.008)。因此，吸煙對放射性肺炎的影響可能需要進(jìn)一步研究?；熕幬锟梢鸱螕p傷，主要通過損傷肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮，其中有細(xì)胞因子和氧自由基的參與;化療藥物還可直接損害肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮以及藥物所致的免疫細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞損傷而導(dǎo)致肺損傷［15］，文獻(xiàn)報(bào)道化療與放射性肺炎發(fā)生存在相關(guān)性［10，16-18］，本組資料分析結(jié)果與文獻(xiàn)相符。

本資料分析的結(jié)果提示，對老年肺癌患者進(jìn)行立體定向放射治療時(shí)，應(yīng)該更加嚴(yán)格限制劑量-體積參數(shù)，綜合考慮老年人的機(jī)體狀況，特別是腫瘤體積較大者、有化療史者及吸煙史者明顯增加放射性肺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，臨床工作中應(yīng)給予個(gè)體化放療方案以降低放射性肺炎的發(fā)生。

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