管斯斯,黃娟,聶斌,張韶英

(武漢市中心醫(yī)院綜合一科,武漢 430014)

·內(nèi)分泌疾病用藥專欄·

貝前列素鈉聯(lián)合氯沙坦鉀治療早期老年糖尿病腎病24例*

管斯斯,黃娟,聶斌,張韶英

(武漢市中心醫(yī)院綜合一科,武漢 430014)

目的 探討貝前列素鈉聯(lián)合氯沙坦鉀治療早期老年糖尿病腎病的臨床療效。方法將72例早期老年糖尿病腎病患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為3組,各24例。3組均常規(guī)應(yīng)用降血糖、調(diào)節(jié)血脂、抗血小板藥等基礎(chǔ)藥物治療。貝前列素鈉組給予貝前列素鈉片40 μg,bid,po;氯沙坦鉀組給予氯沙坦鉀片50 mg,qd,po;貝前列素鈉聯(lián)合氯沙坦鉀治療組給藥劑量與方法同上述兩組。均治療12周,觀察3組治療前后尿微量蛋白(尿微量清蛋白、尿β2微球蛋白、尿微量清蛋白/尿肌酐),胱抑素C水平,同型半胱氨酸水平以及腎功能(肌酐、尿素氮)變化。結(jié)果3組治療后尿微量清蛋白、尿β2微球蛋白、尿微量清蛋白/尿肌酐、胱抑素C水平、同型半胱氨酸水平均較治療前降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。其中聯(lián)合治療組較兩個(gè)單獨(dú)用藥組尿微量蛋白、胱抑素C水平、同型半胱氨酸水平低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。3組患者治療后肌酐、尿素氮均降低,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論對(duì)于早期老年糖尿病腎病患者,貝前列素鈉對(duì)腎臟保護(hù)作用同氯沙坦相當(dāng),貝前列素鈉聯(lián)合氯沙坦鉀的治療對(duì)腎臟保護(hù)作用優(yōu)于各自單藥治療,療效顯著,安全性良好。

貝前列素鈉;氯沙坦鉀;腎病,糖尿病

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病常見(jiàn)慢性并發(fā)癥,是導(dǎo)致終末期腎衰竭的首要原因之一。在老年糖尿病人群中,由于糖尿病病程較長(zhǎng),DN的發(fā)生率較高,因此對(duì)老年患者DN的早期診斷、早期干預(yù)治療,進(jìn)而延緩DN的進(jìn)展顯得尤為重要。貝前列素鈉為前列環(huán)素(prostacyclin,PGI2)的衍生物,可擴(kuò)張腎血管、抑制血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)誘導(dǎo)的血小板聚集,同時(shí)能夠改善血管內(nèi)皮功能,從而具有腎臟保護(hù)作用。氯沙坦鉀為血管緊張肽Ⅱ受體拮抗藥(angiotensin receptor blocker,ARB)類藥物,能有效降低蛋白尿,具有腎臟保護(hù)作用。單獨(dú)應(yīng)用貝前列素鈉或氯沙坦均能夠降低DN患者尿蛋白,但兩藥治療DN療效的比較以及兩藥聯(lián)合應(yīng)用的觀察筆者尚未見(jiàn)報(bào)道。2012年1月至2013年12月,筆者觀察了貝前列素鈉聯(lián)合氯沙坦鉀治療DN的臨床療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院綜合科住院的早期老年DN患者。DN診斷符合MOGENSEN診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],排除原發(fā)性高血壓、心力衰竭、泌尿系統(tǒng)感染、腎炎等引起的非糖尿病尿微量清蛋白增多者。早期DN即MOGENSEN分期Ⅲ期,尿微量清蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate,UAER)20～200 μg·min-1,腎小球出現(xiàn)部分荒廢,此期干預(yù)可逆轉(zhuǎn)病情。符合上述要求的患者72例,其中男39例,女33例,年齡66～83歲,病程5～13年。上述病例按照隨機(jī)數(shù)字表法分為貝前列素鈉組、氯沙坦鉀組以及聯(lián)合治療組,每組24例,3組年齡、性別、病程、病情、并發(fā)癥以及基礎(chǔ)治療等方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。該研究方案經(jīng)我院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn),患者對(duì)該治療方案均知情同意。

1.2 治療方法 全部患者均給予糖尿病優(yōu)質(zhì)蛋白飲食,給予常規(guī)降血糖、調(diào)節(jié)血脂、抗血小板等治療(應(yīng)用阿卡波糖、格列美脲降糖,必要時(shí)應(yīng)用胰島素等控制血糖,應(yīng)用普伐他汀類調(diào)脂藥調(diào)脂治療,應(yīng)用阿司匹林腸溶片抗血小板)。全部患者血糖、血壓均控制在正常范圍內(nèi)。貝前列素鈉組在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上加用貝前列素鈉片[商品名:德納,安斯泰來(lái)制藥(中國(guó))有限公司,規(guī)格:每片20 μg,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字J20080087)40 μg,bid,po;氯沙坦鉀組在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上加用氯沙坦鉀片(商品名:科素亞,杭州默沙東制藥有限公司,規(guī)格:每片50 mg,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20000371)50 mg,qd,po;聯(lián)合治療組在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上加用貝前列素鈉40 μg,bid,po,氯沙坦鉀50 mg,qd,po?？傊委煏r(shí)間均為12周,記錄患者不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者均于給藥前以及給藥12周后抽取空腹血,提取血清,測(cè)定胱抑素C(cystatin C, CysC)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、肌酐(creatinine,Cr)以及尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)水平。采集晨尿10 mL,200 r·min-1離心10 min(r= 10 cm),取上清液2 mL,應(yīng)用Beckman Coulter800特種蛋白分析儀測(cè)定尿微量清蛋白(microalbuminuria, MAU)、尿β2微球蛋白(microglabulin urine beta 2,β2-MG)以及尿微量清蛋白/尿肌酐(the urine trace albumin/uric creatine,ACR)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),多組間兩兩比較,采用q檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后腎功能指標(biāo) 見(jiàn)表1。3組治療后CysC和Hcy水平均較治療前顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。其中貝前列素鈉組治療后CysC和Hcy水平降低幅度較氯沙坦組顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。聯(lián)合治療組治療后CysC和Hcy水平降低幅度較貝前列素鈉組和氯沙坦鉀組更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。3組治療前后Cr、BUN均降低,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 治療前后尿微量蛋白指標(biāo) 見(jiàn)表2。3組治療后MAU、β2-MG、ACR水平均較治療前降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。其中聯(lián)合治療組治療后MAU、β2-MG、ACR水平降低較單獨(dú)應(yīng)用貝前列素鈉組以及單獨(dú)應(yīng)用氯沙坦鉀組更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 3組治療前后CysC、Hcy、Cr以及BUN比較 ±s

與本組治療前比較,*1P＜0.05;與氯沙坦鉀組治療后比較,*2P＜0.05;與其他兩組治療后比較,*3P＜0.05

組別與時(shí)間例數(shù)CysC/ (mg·L-1) HcyCr (μmol·L-1) BUN/ (mmol·L-1)貝前列素鈉組24治療前1.65±0.5018.60±2.9070.23±22.637.78±1.35治療后1.23±0.31*1*215.91±2.70*1*265.21±23.457.04±0.96氯沙坦鉀組24治療前1.71±0.4019.0±3.2169.42±18.217.45±1.79治療后1.26±0.20*114.2±2.61*164.56±20.267.17±0.84聯(lián)合治療組24治療前1.72±0.3018.12±2.6167.54±21.437.65±0.96治療后1.13±0.20*1*2*313.50±2.42*1*2*365.52±17.217.01±0.98

表2 3組治療前后MAU、β2-MG以及ACR比較 ±s

表2 3組治療前后MAU、β2-MG以及ACR比較 ±s

與本組治療前比較,*1P＜0.05;與其他兩組治療后比較,*2P＜0.05

組別與時(shí)間例數(shù)MAUβ2-MG (mg·L-1) ACR/ (mg·mmol-1)貝前列素鈉組24治療前65.32±11.211.10±0.203.43±0.21治療后16.20±3.30*10.73±0.21*12.12±0.40*1氯沙坦鉀組24治療前67.20±12.511.21±0.033.12±0.31治療后18.20±4.10*10.82±0.31*12.43±0.21*1聯(lián)合治療組24治療前66.40±14.311.43±0.213.52±0.41治療后13.82±2.93*1*20.62±0.10*1*21.73±0.31*1*2

2.3 不良反應(yīng) 貝前列素鈉組和聯(lián)合治療組各有1例患者出現(xiàn)頭痛,但癥狀輕微,治療結(jié)束后消失,氯沙坦組無(wú)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

DN是糖尿病患者死亡的主要原因之一。從DN發(fā)病機(jī)制角度看,改善氧化應(yīng)激、抑制血小板活化、改善血流灌注、抑制炎癥因子以及細(xì)胞因子生成的藥物都能夠治療DN[2],延緩其進(jìn)展。目前已有研究大多推薦ARB或血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥類藥物,其對(duì)腎臟的保護(hù)作用常獨(dú)立于降壓作用之外,表現(xiàn)為減少DN尿蛋白排泄[3-4]。近年來(lái),PGI2對(duì)于腎臟的保護(hù)作用日益受到重視。既往多項(xiàng)研究證實(shí),口服貝前列素鈉[5]或靜脈注射前列腺素E1[6],可有效降低尿蛋白,改善腎臟微循環(huán),保護(hù)腎血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。其中貝前列素鈉有抑制TXA2誘導(dǎo)的血小板聚集以及擴(kuò)血管作用[7],PGI2是目前發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)的內(nèi)源性血小板抑制劑,除具有防止腎小球內(nèi)血栓的形成作用外,還通過(guò)調(diào)節(jié)血管活性因子的產(chǎn)生來(lái)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

DN早期主要以微量蛋白尿?yàn)樘卣?。MAU、β2-MG均為小分子蛋白質(zhì),其升高程度分別同腎小球、腎小管損傷的程度呈正相關(guān)[8]。近年來(lái),MAU及ACR升高常常被認(rèn)為同動(dòng)脈結(jié)構(gòu)功能異常密切相關(guān),也是診斷DN早期損傷的靈敏指標(biāo)[8-9]。血清CysC濃度直接反映腎小球的濾過(guò)率,為早期腎損傷的靈敏指標(biāo)[10]。Hcy是一種反應(yīng)性血管損傷氨基酸,有文獻(xiàn)報(bào)道,高Hcy血癥可通過(guò)直接損傷或氧化應(yīng)激損傷微血管內(nèi)皮細(xì)胞以及減少微血管血流導(dǎo)致DN的發(fā)生[11-12]。

筆者的研究結(jié)果顯示,貝前列素鈉降低早期老年DN患者M(jìn)AU、β2-MG、ACR水平的效果同氯沙坦鉀相當(dāng),降低血清CysC以及Hcy水平優(yōu)于氯沙坦鉀。聯(lián)合應(yīng)用貝前列素鈉以及氯沙坦鉀對(duì)上述指標(biāo)的降低均較單獨(dú)治療組明顯,提示兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)早期老年DN存在協(xié)同保護(hù)作用。由于入組患者血糖、血壓、血脂均控制正常,提示3組治療方案對(duì)腎臟的保護(hù)作用獨(dú)立于血糖、血壓、血脂等影響因素。本研究中,貝前列素鈉降低Hcy效果優(yōu)于氯沙坦鉀,推測(cè)可能與貝前列素鈉具有血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用有關(guān)。盡管3個(gè)治療組在12周內(nèi)能夠降低血清BUN以及Cr水平,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,推測(cè)可能與觀察時(shí)間較短,血清BUN以及Cr水平較易受到飲食、運(yùn)動(dòng)等其他因素影響,觀察對(duì)象為DN早期以及觀察例數(shù)有限等因素有關(guān),期待進(jìn)一步排除干擾,延長(zhǎng)觀察時(shí)間以得出更明確的結(jié)論。

綜上所述,筆者認(rèn)為貝前列素鈉與氯沙坦鉀聯(lián)合應(yīng)用,發(fā)揮協(xié)同效應(yīng),較各自單獨(dú)治療能夠更有效地降低MAU的丟失,保護(hù)腎臟內(nèi)皮細(xì)胞,改善老年DN的腎臟損傷,并且聯(lián)合應(yīng)用無(wú)明顯不良反應(yīng),值得臨床推廣。

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DOI 10.3870/yydb.2014.11.013

R977;R581

B

1004-0781(2014)11-1450-03

2014-02-04

2014-03-12

*武漢市科技局攻關(guān)資助項(xiàng)目(2013060-60201257)

管斯斯(1984-),女,湖北孝感人,住院醫(yī)師,碩士,研究方向:老年醫(yī)學(xué)。電話:027-82211600,E-mail:guans3086m@126.com。

張韶英(1963-),女,湖北武漢人,主任醫(yī)師,學(xué)士,專業(yè)方向:老年醫(yī)學(xué)。電話:027-82211601,E-mail:zhangshaoyin14@126.com。