劉洪,鄭翼,鄧峰美,卓強(qiáng),唐曦

(1.成都醫(yī)學(xué)院校醫(yī)院內(nèi)科,成都 610500;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科,成都 610041;3.成都醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室,成都 610500;4.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院科研科,成都 610500)

PCI圍手術(shù)期強(qiáng)化阿托伐他汀鈣治療對(duì)ACS患者炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能的影響*

劉洪1,鄭翼2,鄧峰美3,卓強(qiáng)1,唐曦4

(1.成都醫(yī)學(xué)院校醫(yī)院內(nèi)科,成都 610500;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科,成都 610041;3.成都醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室,成都 610500;4.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院科研科,成都 610500)

目的 觀察不同劑量阿托伐他汀鈣對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)圍手術(shù)期的急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能的影響。方法將50例擬行PCI術(shù)的ACS患者隨機(jī)分為兩組各25例:A組給予阿托伐他汀鈣20 mg·d-1;B組給予阿托伐他汀鈣80 mg·d-1,療程均為1周。B組于PCI術(shù)前2 h加服阿托伐他汀鈣40 mg,兩組其余干預(yù)措施相同。分別測(cè)定兩組入院時(shí)、PCI術(shù)前(治療1周)、PCI術(shù)后48 h血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、一氧化氮(NOS)合酶等水平。結(jié)果①兩組hs-CRP濃度變化:PCI術(shù)前與入院時(shí)相比均明顯降低,B組降低更顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);PCI術(shù)后較術(shù)前顯著升高,A組升高明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);②兩組NOS濃度變化:PCI術(shù)前與入院時(shí)相比明顯升高,其中B組升高更顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);PCI術(shù)后較術(shù)前均明顯降低,A組降低更顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論P(yáng)CI圍手術(shù)期強(qiáng)化阿托伐他汀鈣治療可減輕PCI術(shù)后炎癥反應(yīng),改善血管內(nèi)皮功能。

阿托伐他汀鈣;綜合征,急性,冠狀動(dòng)脈;介入治療,經(jīng)皮,冠狀動(dòng)脈;C反應(yīng)蛋白,高敏;一氧化氮合酶

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)是治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)的重要方法之一。PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)的程度和內(nèi)皮損傷的程度與術(shù)后再狹窄及主要不良事件顯著相關(guān)[1]。近年來(lái)研究表明,他汀類(lèi)藥物具有抑制炎癥反應(yīng)和保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用[2]。2010年7月～2011年1月,筆者通過(guò)觀察不同劑量他汀類(lèi)藥物(阿托伐他汀鈣)治療對(duì)ACS患者PCI圍手術(shù)期血清高敏C-反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C reactive protein,hs-CRP)及一氧化氮合酶(nitricoxide synthase,NOS)等指標(biāo)的影響,以期為PCI圍手術(shù)期使用阿托伐他汀鈣強(qiáng)化降脂治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇在四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科住院接受PCI手術(shù)的ACS患者50例,其中男33例,女17例,年齡38～76歲,平均(59±14)歲。ACS包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定心絞痛。所選病例均符合《內(nèi)科學(xué)》第7版對(duì)ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):各種感染性疾病、嚴(yán)重的肝腎功能不全、甲狀腺疾病、血液系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織病、腫瘤、風(fēng)濕、入院前已經(jīng)服用調(diào)脂藥物者或急診PCI者。采用同期平行對(duì)照隊(duì)列研究,入選病例按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組各25例。兩組患者年齡、性別、吸煙情況、高血壓及糖尿病、支架置入的部位及個(gè)數(shù)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。該研究得到成都醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),入選者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 A組(阿托伐他汀鈣20 mg·d-1組)、B組(阿托伐他汀鈣80 mg·d-1組)均根據(jù)參考文獻(xiàn)[3],在常規(guī)治療(抗凝、血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶抑制藥、β受體阻斷藥、鈣離子拮抗藥、硝酸酯類(lèi)等)基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣(商品名:立普妥,輝瑞制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字J20070061)20 mg或80 mg,每晚1次,療程均為1周。B組PCI術(shù)前2 h加服40 mg。給藥1周后行PCI術(shù)。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 分別測(cè)定入院時(shí)、PCI術(shù)前(手術(shù)當(dāng)天早晨)、術(shù)后48 h血清hs-CRP(試劑盒由德國(guó)Siemens公司提供,批號(hào):M208389)、NOS(試劑盒由南京建成生物工程研究所提供,批號(hào):20100822)、血脂和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transarninase,ALT,試劑盒均由瑞士Roche公司提供,批號(hào)分別為20100512, 20100623)水平。患者均于入院時(shí)、PCI術(shù)前(手術(shù)當(dāng)天早晨)、術(shù)后48 h空腹采集肘靜脈血5 mL,于3 000 r·min-1離心10 min(離心半徑50 cm),離心后取血清,分裝保存于-70℃冰箱待用。采用Siemens BNII全自動(dòng)蛋白分析儀以散射比濁法測(cè)定血清hs-CRP水平。采用723分光光度計(jì)以比色法測(cè)定血清NOS水平。采用Roche Modular D2400生化分析儀測(cè)定血脂指標(biāo):總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoproteins,HDL)及三酰甘油(triglyceride,TG)。采用Roche Modular D2400生化分析儀測(cè)定ALT。通過(guò)測(cè)定ALT評(píng)價(jià)高劑量阿托伐他汀鈣(80 mg)短期使用安全性。

2 結(jié)果

2.1 兩組間及組內(nèi)血清hs-CRP及NOS變化 兩組患者入院時(shí)血清hs-CRP濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組PCI術(shù)前血清hs-CRP濃度與入院時(shí)相比均明顯降低, B組降低更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。PCI術(shù)后兩組血清hs-CRP濃度較術(shù)前均顯著升高,A組升高更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組患者入院時(shí)血清NOS濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;PCI術(shù)前兩組血清NOS濃度與入院時(shí)相比均明顯升高,B組升高更顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。PCI術(shù)后兩組血清NOS濃度較術(shù)前均明顯降低,A組降低更顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),見(jiàn)表1。

2.2 兩組間及組內(nèi)血脂比較 兩組間同一時(shí)間點(diǎn)(入院時(shí)、PCI術(shù)前及PCI術(shù)后)血脂水平均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);兩組患者PCI術(shù)前及術(shù)后血清TC、LDL及TG水平均明顯低于入院時(shí)水平(t=5.47, 6.52,8.43,P＜0.05),但兩組患者PCI術(shù)前、術(shù)后血清TC、LDL及TG水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);兩組患者血清HDL水平在各時(shí)間點(diǎn)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),見(jiàn)圖1。

2.3 患者血清hs-CRP、NOS變化及與血脂變化相關(guān)性 兩組患者血清hs-CRP與TC、LDL、HDL及TG的r值分別為0.217(P＞0.05)、0.903(P＞0.05)、0.003 (P＞0.05)及0.036(P＞0.05),提示hs-CRP與血脂變化無(wú)明顯相關(guān)性;兩組患者血清NOS與TC、LDL、HDL及TG的r值分別為0.019(P＞0.05)、0.028(P＞0.05)、0.057(P＞0.05)及0.064(P＞0.05),提示NOS與血脂變化無(wú)明顯相關(guān)性。

2.4 安全性 A組和B組ALT＞3倍者分別有0和1例;ALT升高1～3倍者分別有1和2例,ALT多為一過(guò)性升高,無(wú)需停藥。

3 討論

PCI手術(shù)是目前治療ACS的主要方法之一,PCI時(shí)由于球囊擴(kuò)張和(或)支架植入及缺血-再灌注損傷,導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜損傷,大量炎癥遞質(zhì)釋放,hs-CRP顯著升高[1,4],而且會(huì)使血管內(nèi)皮功能紊亂,NOS表達(dá)降低,NO合成、釋放減少[5]。因此,血清hs-CRP和NOS濃度可反映ACS患者炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能。

阿托伐他汀是他汀類(lèi)調(diào)脂藥,但其非調(diào)脂作用已引起人們的關(guān)注,他汀類(lèi)藥物具有快速改善內(nèi)皮功能,抑制損傷部位炎癥反應(yīng),穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊等作用[6]。本研究顯示,兩組患者PCI術(shù)前(即治療1周) hs-CRP的濃度與入院相比均明顯降低,尤以B組降低更為明顯,提示阿托伐他汀鈣可抑制炎癥反應(yīng),且大劑量(80 mg·d-1)作用更強(qiáng),與文獻(xiàn)[7]結(jié)果相符。兩組患者術(shù)后48 h血清hs-CRP水平均明顯高于術(shù)前,A組較B組升高明顯,提示PCI術(shù)激發(fā)了機(jī)體的炎癥反應(yīng),而PCI圍手術(shù)期強(qiáng)化阿托伐他汀鈣治療可減輕PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示,兩組患者入院時(shí)血清NOS濃度無(wú)明顯差異,PCI術(shù)前血清NOS濃度與入院時(shí)相比升高明顯,B組較A組升高更為明顯;PCI術(shù)后48 h兩組患者血清NOS較術(shù)前均降低,尤以A組降低更明顯,提示PCI手術(shù)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂,而阿托伐他汀鈣可改善血管內(nèi)皮功能。其機(jī)制可能與以下因素有關(guān):阿托伐他汀可以穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞NOS的表達(dá),使NO含量增加[8];他汀類(lèi)藥物能減少內(nèi)皮細(xì)胞氧自由基的合成,抑制p21rac蛋白的異戊二烯化,防止NO的降解[9]。

表1 兩組患者不同時(shí)間血清hs-CRP與NOS的變化 ±s

表1 兩組患者不同時(shí)間血清hs-CRP與NOS的變化 ±s

與本組入院時(shí)比較,*1P＜0.05;與本組PCI術(shù)前比較,*2P＜0.05;與A組同時(shí)點(diǎn)比較,*3P＜0.05

組別與時(shí)間檢測(cè)指標(biāo)/(U·mL-1) hs-CRPNOS t值hs-CRPNOS 兩組比較A組入院時(shí)11.08±3.6713.02±3.50*1t=10.56*1t=-19.88 PCI術(shù)前5.88±2.73*126.93±5.72*1*2t=-5.7*2t=9.39 PCI術(shù)后9.39±3.02*219.15±4.67*2*3t=2.77(術(shù)前),12.89(術(shù)后) B組入院時(shí)10.40±5.5811.71±5.24*1t=12.78*1t=-20.71 PCI術(shù)前3.85±3.22*1*336.83±7.74*1*3*2t=-2.4*2t=3.36 PCI術(shù)后4.68±3.35*2*332.43±7.56*2*3*3t=-7.79(術(shù)前),-11.94(術(shù)后)

圖1 兩組患者血清TC、LDL、HDL及TG變化

鑒于ALT和AST的變化規(guī)律一致以及CK在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)異常的概率極低[10]等因素,故本研究?jī)H選擇ALT這個(gè)指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)短期使用阿托伐他汀鈣治療的安全性。A組和B組ALT＞3倍的患者分別為0和1例, ALT升高1～3倍者B組較多,均為可逆性,不必停藥,觀察后可恢復(fù)正常。筆者推測(cè)ALT可逆性升高可能與ACS患者處于應(yīng)激狀態(tài),某些ACS患者心功能不全,聯(lián)合服用多種藥物等因素使肝功能異常有關(guān)。本研究結(jié)果顯示:對(duì)ACS患者PCI圍手術(shù)期(短期)使用阿托伐他汀鈣80 mg·d-1安全。

本研究中B組PCI術(shù)前2 h給予阿托伐他汀鈣40 mg是參照文獻(xiàn)[3]的方法給藥,為強(qiáng)化他汀治療的一部分[11]。但此次術(shù)前強(qiáng)化給藥,是否會(huì)對(duì)患者炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能產(chǎn)生影響,筆者將進(jìn)一步研究。

由于時(shí)間所限,本研究病例數(shù)量較少,由于倫理學(xué)原因本研究無(wú)法設(shè)立空白對(duì)照組,無(wú)法隨訪PCI術(shù)后的主要心臟不良事件的發(fā)生率。因此,PCI圍手術(shù)期強(qiáng)化阿托伐他汀鈣治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)有待進(jìn)一步權(quán)衡。

[1] HEDSTROME,ASTROM-OLSSON K,OHLIN A K,et al. Initial results of inflammatory response,matrix remodeling, and reactive oxygen species following PCI in acute ischemic myocardial injury in man[J].J Invasive Cardiol,2011,23 (9):371-376.

[2] BALLANTYNE C M,PITT B,LOSCALZO J,et al.Alteration of relation of atherogenic lipoprotein cholesterol to apolipoprotein B by intensive statin therapy in patients with acute coronary syndrome(fromthe Limiting UNdertreatment of lipids in ACS With Rosuvastatin[LUNAR]Trial)[J].AmJ Cardiol,2013,111(4):506-509.

[3] DI SCIASCIO G,PATTI G,PASCERI V,et al.Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention:results of the ARMYDA-RECAPTURE(Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty)Randomized Trial [J].J AmColl Cardiol,2009,54(6):558-565.

[4] HALVORSEN S,SELJEFLOT I,WEISS T,et al.Inflammatory and thrombotic markers in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with thrombolysis and early PCI:a NORDISTEMI substudy[J].Thromb Res,2012,130 (3):495-500.

[5] 陳力,賀巧云,凌文革,等.急性心肌梗死患者直接PCI術(shù)后血管內(nèi)皮功能的變化及其臨床意義[J].廣西醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2008,26(4):404-405.

[6] HIBI K,KIMURA T,KIMURA K,et al.Clinically evident polyvasculardiseaseandregressionofcoronary atherosclerosis after intensive statin therapy in patients with acute coronary syndrome:serial intravascular ultrasound fromtheJapaneseassessmentofpitavastatinand atorvastatin in acute coronary syndrome(JAPAN-ACS) trial[J].Atherosclerosis,2011,219(2):743-749.

[7] KIMY R,PARK J H,LEE H J,et al.The effect of doubling the statin dose on pro-inflammatory cytokine in patients with triple-vessel coronary artery disease[J].Korean Circ J, 2012,42(9):595-599.

[8] LAUFS U,LA FATA V,PLUTZKY J,et al.Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG-CoA reductase inhibitors[J].Circulation,1998,97(12):1129-1135.

[9] MASHIMO Y,ISHIKAWA T,NUMAKURA M,et al.Critical promo-ter region for statin-induced human endothelial nitric oxide synthase(eNOS)transcription in EA.hy926 cells [J].J Atheroscler Thromb,2013,20(4):321-329.

[10] PEDERSEN T R,FAERGEMAN O,KASTELEIN J J,et al. High-doseatorvastatinvsusual-dosesimvastatinfor secondary prevention after myocardial infarction:the IDEAL study:a randomized controlled trial[J].JAMA,2005,294 (19):2437-2445.

[11] HIRO T,KIMURA T,MORIMOTO T,et al.Effect of intensive statin therapy on regression of coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndrome:a multicenter randomized trialevaluatedbyvolumetricintravascular ultrasound using pitavastatin versus atorvastatin[J].J AmColl Cardiol,2009,54(4):293-302.

DOI 10.3870/yydb.2014.07.017

R541.4;R972.6

A

1004-0781(2014)07-0906-03

2013-06-28

2013-07-25

*國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30860102);四川省衛(wèi)生廳資助課題(120472)

劉洪(1981-),男,四川遂寧人,主治醫(yī)師,碩士,研究方向:心血管疾病的基礎(chǔ)與臨床。E-mail:liuh2772@ 163.com。

唐曦(1981-),女,四川成都人,主治醫(yī)師,碩士,研究方向:科研管理。E-mail:411769829@qq.com。