Diana Mansour，Luis Bahamondes，Hilary Critchley，Philip Darney，Ian S．Fraser

Sexual Health Services，Newcastle upon Tyne，UK．diana．mansour＠newcastle-pct．nhs．uk

一、引言

依托孕烯避孕皮下植入劑是越來越普及的避孕方法，全球約有六百萬婦女（數(shù)據(jù)來源于默沙東公司的檔案）使用該方法。該方案安全、高效、長效并可逆，適用于大多數(shù)育齡婦女，最新頒布的指南認為有靜脈血栓栓塞或先天性和獲得性心血管疾病的婦女也可使用該方法［1，2］。

二、依托孕烯避孕皮下植入劑的效果如何？

最新數(shù)據(jù)顯示，依托孕烯皮下植入劑是最有效的可逆性避孕藥之一，其失敗率為0．01%［3］。

最近對初始試驗數(shù)據(jù)的重新分析以及上市后報告顯示，依托孕烯皮下植入劑是最有效的女用避孕藥之一，總使用失敗率是0．049%（方法失敗率是0．01%）［3］。因此，許多發(fā)達國家將皮下植入劑的費用完全納入醫(yī)保，其他一些國家政府的衛(wèi)生機構(gòu)對其費用實施減免政策。

已發(fā)表的研究顯示，大多數(shù)婦女高度認可依托孕烯避孕皮下植入劑，第一年續(xù)用率約為80%［4］。

依托孕烯皮下植入劑的續(xù)用率普遍良好，但不同地區(qū)之間有顯著差異，在發(fā)展中國家，2年續(xù)用率為90．4%，與之相比，發(fā)達國家為55．4%［4］。這或許反映出衛(wèi)生保健品供應(yīng)情況的懸殊差異、對“異物”副作用感知及接受程度方面的文化差異或不同人種間經(jīng)血模式的差異［4－5］。

取出皮下植入劑的原因眾多，但近三分之一的歐洲婦女稱“出血問題”導(dǎo)致其提前停用皮下植入劑［4］。也有一些證據(jù)表明，使用皮下植入劑的年輕婦女［6］和城市就診者［7］無法忍受異物不良反應(yīng)。有趣的是，東南亞婦女與歐洲和美國婦女相比陰道出血相對較少—在90d的參考時限內(nèi)，出血／點滴出血時間約少5～7d［5］。體重或許可解釋這些發(fā)現(xiàn)，在該研究中，東南亞婦女的體重比其他地區(qū)婦女平均輕7．7kg。根據(jù)體重較輕的婦女出血／點滴出血較少，可認為出血／點滴出血天數(shù)與體重呈正相關(guān)［5］。

所以，需要評價依托孕烯皮下植入劑使用者出現(xiàn)“不可接受”出血時的處理方法，根據(jù)目前已有的各級別證據(jù)，綜合考慮這些因素，并在處理時提供標準化解決方法。

1．出血模式定義：在本文中，依據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的定義界定出血描述和模式，見表1［8］。

2．依托孕烯皮下植入劑使用者會出現(xiàn)什么類型的出血模式？與其他單孕激素避孕方法類似，使用依托孕烯皮下植入劑與不可預(yù)測的陰道出血模式存在一定關(guān)系［5］。

從全球范圍內(nèi)開展的11項臨床試驗中得到923名婦女的數(shù)據(jù)，經(jīng)分析后確證依托孕烯皮下植入劑與不可預(yù)測的陰道出血模式之間存在一定關(guān)系［5］。22．2%的婦女出現(xiàn)閉經(jīng)，33．6%的婦女出血稀發(fā)，6．7%的婦女出血頻發(fā)和／或17．7%經(jīng)期延長［5］。對來自美國、智利、亞洲和歐洲（包括 Mansour等的試驗數(shù)據(jù)［5］）的942名婦女的整體分析報告顯示，依托孕烯皮下植入劑使用者的出血模式普遍不同，但沒有一種模式占主要地位［9］。

表1 出血情況和模式的定義［8］

3．依托孕烯皮下植入劑使用者經(jīng)歷的月經(jīng)出血是否少于自然月經(jīng)周期？多數(shù)依托孕烯皮下植入劑使用者稱月經(jīng)頻率和出血量均減少［10］。

尚無定量測定依托孕烯皮下植入劑使用者經(jīng)血量減少的文獻報道，但大多數(shù)婦女的月經(jīng)頻率和出血量有所減少［10］。最近對依托孕烯皮下植入劑使用者出血模式的分析表明，75%的使用者在90d參考時限內(nèi)出血／點滴出血天數(shù)少于自然月經(jīng)周期。該分析也表明，依托孕烯使用者中，出血／點滴出血天數(shù)中位數(shù)略低于自然月經(jīng)周期，并與服用復(fù)方口服避孕藥（COC）的婦女相當［5］。該分析報告顯示使用依托孕烯后，血紅蛋白濃度無變化［5］。

4．這些出血模式是否隨著時間推移而改善，哪種模式可能先停止？最初研究認為，依托孕烯皮下植入劑使用者經(jīng)歷的出血模式會隨著時間推移而改善，但最近兩項研究的結(jié)論是出血模式的個體差異相當大［5，9］。

最近一項分析表明，依托孕烯皮下植入劑使用者前三個月經(jīng)歷的出血模式可“明確預(yù)測”未來出血模式［5］。

出血頻發(fā)和／或經(jīng)期延長的依托孕烯使用者要求提前取出皮下植入劑的可能性較大［5］。

最近對大量臨床試驗數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，前90d內(nèi)出血稀發(fā)的依托孕烯使用者幾乎不可能因出血不規(guī)律（2．3%）而提前中止使用［5］。但26．4%的婦女在第一個參考周期內(nèi)有50～90d出現(xiàn)點滴出血，并會因出血問題而要求提前取出該皮下植入劑［5］。

最初出血模式良好的婦女在任一參考時限（90d）內(nèi)出血／點滴出血天數(shù)為28d或更少，處于可接受范圍內(nèi)，但出血常會隨著時間推移而增加［5］。雖然44%的婦女的出血模式較差，并最終提前停用皮下植入劑，但另外50%出血模式較差婦女隨著時間進展而有所改善［5］。這些分析并不關(guān)注個例婦女的出血模式，所以在某個參考時限內(nèi)閉經(jīng)的婦女在下一參考時限內(nèi)不一定會閉經(jīng)。

5．植入依托孕烯皮下植入劑后，痛經(jīng)情況是否改善？多數(shù)婦女稱，植入依托孕烯皮下植入劑后痛經(jīng)情況改善或消失［5］。

在參加本研究的婦女中，48．7%有痛經(jīng)，植入依托孕烯皮下植入劑后，77%的婦女稱癥狀完全消失，6%的婦女稱癥狀減輕［5］。5．5%的受試者首次出現(xiàn)痛經(jīng)或痛經(jīng)加重。

6．依托孕烯皮下植入劑使用者的出血模式與使用其他單孕激素避孕方法的婦女有何不同？依托孕烯皮下植入劑使用者的出血／點滴出血總天數(shù)接近，但與經(jīng)歷自然月經(jīng)周期或服用周期性復(fù)方口服避孕藥（標準的7d無激素期）的婦女相比，預(yù)測性較差［5］。

依托孕烯皮下植入劑使用者的出血模式不可預(yù)測，并且閉經(jīng)不一定持續(xù)［5］，這與注射長期醋酸甲羥孕酮（DMPA）等其他單孕激素方法不同。

左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)（LNG IUS）使用者最初經(jīng)歷出血／點滴出血的天數(shù)較多，但一年中每個90d參考時限內(nèi)，出血／點滴出血天數(shù)約減至7．5d［11］。續(xù)用者可見陰道出血復(fù)發(fā)［12］，很可能與左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)中左炔諾孕酮（LNG）釋放量隨時間推移而減少有關(guān)（5年內(nèi)，從第一次植入時的20mcg／d減至11mcg／d）［13］。最近一項試驗中，對長期使用左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)進行了研究。發(fā)現(xiàn)血漿左炔諾孕酮水平降低，這與痛經(jīng)發(fā)生率從84個月時的41．8%降至102個月時的31．5%相關(guān)［14］。雌二醇（E2）水平波動（與卵巢內(nèi)卵泡活性隨時間推移而逐漸恢復(fù)有關(guān)）可能是婦女出血發(fā)作增多的內(nèi)分泌“誘導(dǎo)排卵”，需對此作進一步研究。

對于單孕激素注射劑，閉經(jīng)現(xiàn)象隨時間推移而增加。醋酸甲羥孕酮肌肉注射劑量會使卵巢處于靜止狀態(tài)，且雌二醇平均水平僅為140pmol／L［15］。約12%的婦女在使用的第一個參考時限內(nèi)未出現(xiàn)出血／點滴出血，在一年后，該比例增加到46%［16］。最后一次醋酸甲羥孕酮注射后，經(jīng)血緩慢恢復(fù)，經(jīng)常出現(xiàn)幾個月的紊亂。推測這可能是卵巢卵泡活性增加（但不穩(wěn)定）引起的。

7．使用單孕激素避孕方法的婦女為什么出現(xiàn)不可預(yù)測的出血模式？尚未明確單孕激素避孕方法使用者出現(xiàn)不可預(yù)測的陰道出血的潛在機制［17－21］。

過去30多年來，有5個世界衛(wèi)生組織（WHO）的工作組受委托開展激素避孕藥導(dǎo)致出血不規(guī)則問題的研究［17－21］。第一組的結(jié)論是“根據(jù)現(xiàn)有已發(fā)表文獻報道的激素避孕藥對循環(huán)激素水平的影響，以及臨床試驗報道的與低劑量激素避孕藥相關(guān)的點滴出血和突破性出血發(fā)生率，或許可以得出以下結(jié)論：使用避孕藥的婦女外周激素水平（外源性和內(nèi)源性）與月經(jīng)期間出血并沒用一種簡單的關(guān)聯(lián)”［17］。他們未能顯示循環(huán)雌二醇或炔雌醇（EE）的水平降低與出血發(fā)生有關(guān)。

在20世紀90年代早期，同一組專家認為，單孕激素避孕方法使用者中，不規(guī)則出血是由雌激素波動或分泌中止造成的［19］。但該理論無法解釋醋酸甲羥孕酮使用者中不規(guī)則出血的發(fā)生率較高，但這些使用者的卵巢受到顯著抑制，E2水平最初降低，并持續(xù)保持在較低水平，處于早卵泡期范圍內(nèi)（約140pmol／L）［15］。

與之相比，暴露高劑量孕酮及高劑量雌激素（妊娠期間）的子宮內(nèi)膜保持穩(wěn)定，并會出現(xiàn)閉經(jīng)。在這些極端情況下，少數(shù)婦女的子宮內(nèi)膜難以保持“穩(wěn)定”。在這些婦女中，尚不清楚引起不可預(yù)測和（有時候）持續(xù)出血的機制與“誘導(dǎo)排卵”。本文作者提出具備雄激素作用的孕激素（如左炔諾孕酮或達那唑）在減少閉經(jīng)方面或許更有效，但需要作進一步研究。

最初雌激素撤退后不完全卵巢抑制而引起雌二醇水平波動或許是一個重要因素［22］。一項關(guān)于依托孕烯皮下植入劑使用者的卵巢和子宮內(nèi)膜變化的研究顯示，出血不規(guī)則的婦女更可能出現(xiàn)卵泡直徑和子宮內(nèi)膜厚度增大，這說明雌二醇水平相關(guān)的變化引起卵巢不完全抑制［23］。以下發(fā)現(xiàn)支持該理論：依托孕烯血漿水平在3年內(nèi)降低約50%，而平均雌二醇水平從1年時的241．7pmol／L增至2年時的313．9pmol／L［24］。

許多科研團隊探究了單孕激素避孕方法使用者中，子宮內(nèi)膜出血的分子和細胞機理。我們回顧了最新一系列綜述，基于對使用左炔諾孕酮皮下植入劑的婦女子宮內(nèi)膜水平上“誘導(dǎo)排卵”機制的理解，總結(jié)如下［25－27］。

連續(xù)使用孕激素的婦女子宮內(nèi)膜不穩(wěn)定，其表面可見細小血管破裂，且出血趨勢不可預(yù)測。表面覆蓋的上皮細胞也具有容易從內(nèi)部基質(zhì)脫落的趨勢，導(dǎo)致上皮下明顯出血，并從陰道流出。上皮修復(fù)機制也不健全，致使輕微出血常持續(xù)數(shù)天。

內(nèi)膜血管發(fā)生紊亂導(dǎo)致薄壁、擴張和脆性淺表微血管生成，在此基礎(chǔ)上發(fā)生組織紊亂。這些脆性微血管在微小擴張壓力下很容易出血。尚未完全明確血管脆性增加的原因，但是已有報道稱子宮內(nèi)膜微血管周細胞和基底膜成分的不足［25－27］。

已報道子宮內(nèi)膜細胞和分子水平的一系列紊亂，這些紊亂均可能對血管造成影響，使自發(fā)性組織損傷增加或無法完全修復(fù)。這些紊亂包括局部基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）釋放增加、內(nèi)皮細胞功能障礙，干擾血管內(nèi)皮生長因子表達，上皮細胞角蛋白表達降低，組織因子表達增加以及子宮內(nèi)膜遷移性白細胞濃度與功能的多重改變［28］。

8．植入前進行告知有何好處？植入依托孕烯皮下植入劑之前進行告知并提供真實的相關(guān)信息或許有助于提高使用者的依從性和續(xù)用率［29］。

與有意愿使用依托孕烯皮下植入劑的婦女討論可能出現(xiàn)的出血模式，將是很好的實踐機會［30］。

采取避孕措施之前進行咨詢是計劃生育中一項關(guān)鍵措施。臨床醫(yī)生認為，患者的最終選擇以及對避孕方法的信任度與滿意度在很大程度上取決于咨詢經(jīng)歷［29］。支持這一論述觀點的依據(jù)如下。

最近一份Cochrane綜述評價了咨詢在改善使用者對其使用的激素類避孕法的信任度和續(xù)用率方面的效果［30］。遺憾的是，此類已發(fā)表文獻較少。僅一項隨機對照試驗表明，接受避孕措施（此處以醋酸甲羥孕酮為例）前的結(jié)構(gòu)化咨詢和反復(fù)告知對改善整體的續(xù)用率有所幫助，且有助于減少月經(jīng)不調(diào)婦女中止使用的比例［31］。

另一項研究［32］顯示，接受計劃生育避孕方法相關(guān)的重點告知后，使用者不太可能因不滿意避孕法而中止使用，但總體續(xù)用率不受影響。

Cochrane綜述的作者得出的結(jié)論是，加強告知對避孕藥“續(xù)用率的影響有限”，但“可能會改變婦女停止使用的原因?？赡苄枰扇《啻温?lián)系的集中告知措施才能改善對所用避孕藥的信任度和依從性”［30］。

9．將使用依托孕烯皮下植入劑的婦女通過服用單孕激素去氧孕烯避孕藥（POP）的“試驗”是否可預(yù)測未來的出血模式？沒有數(shù)據(jù)表明某一種單孕激素避孕方法的出血模式可預(yù)測另一種單孕激素避孕方法的出血模式。這包括植入依托孕烯皮下植入劑前服用單孕激素去氧孕烯避孕藥。

10．當依托孕烯皮下植入劑使用者出現(xiàn)不可接受的陰道出血時，該如何處理？對于主訴不可接受的陰道出血的依托孕烯皮下植入劑使用者，詳細的臨床病史或許有助于找到根本原因并在需要開展盆腔檢查和／或進一步研究時進行測定［33］。

依托孕烯避孕皮下植入劑的“產(chǎn)品特征總結(jié)”［24］中說明：“應(yīng)專門進行陰道出血的評價，包括排除婦科疾病和妊娠所需的檢查”。許多臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)該建議不甚明確，需進行解釋。英國性學(xué)和生殖保健學(xué)院的臨床效果研究組（CEU）負責并起草指導(dǎo)原則［33］，雖然未定義“不可接受”出血，也未說明何時可視為出血問題“解決”。同樣值得注意的是，單孕激素避孕方法使用期間的所有出血均被認為“非預(yù)期出血”，但在這種環(huán)境下不應(yīng)使用該術(shù)語。有人認為，英國性學(xué)和生殖保健學(xué)院的臨床效果研究組指導(dǎo)原則中，“持續(xù)性出血”僅三個月后就推薦盆腔檢查有過度醫(yī)療之嫌，所以作者已對該指導(dǎo)原則進行修改，以便用于全球范圍。作者將“不可接受的出血”定義為婦女判斷的出血延長和／或頻發(fā)，“持續(xù)性”出血定義為出血延長和／或頻發(fā)超過6個月。當“出血問題解決”了，意味著使用者更容易接受它（圖1）。

對于使用單孕激素避孕方法且主訴不可接受出血的婦女，建議臨床醫(yī)生詳細詢問病史，并考慮表2中所列問題。確定詳細的用藥史、每周飲酒量和每天吸煙量。雖然幾乎沒有文獻證明這些因素會增加依托孕烯皮下植入劑使用者的出血發(fā)作，但它們與復(fù)方激素避孕藥使用者的不規(guī)則出血報告相關(guān)［34－36］。

11．在對陰道不規(guī)則出血進行治療前應(yīng)開展哪些臨床檢查？有風(fēng)險個體（25歲以下，或有新的性伴侶或在過去的一年內(nèi)有多于一個性伴侶）應(yīng)接受STI篩查。同時包括沙眼衣原體檢查。理想狀態(tài)是，應(yīng)提供完整STI篩查，但這需要本地具有實驗室檢測條件，并支付一定費用［33］。

對于使用依托孕烯皮下植入劑時出現(xiàn)不可接受出血狀況、并有STI危險因素，或出現(xiàn)相關(guān)癥狀，或按國家專業(yè)指導(dǎo)原則要求定期宮頸細胞篩查的婦女，應(yīng)進行盆腔檢查［33］。

如果想了解婦女使用皮下植入劑時是否已妊娠，或沒有放置成功皮下植入劑，或同時使用的藥物是否發(fā)生相互作用時，可進行妊娠試驗［33］。

表2 遇到依托孕烯皮下植入劑使用者主訴非預(yù)期陰道出血時應(yīng)詢問的問題（出自臨床療效研究小組指導(dǎo)原則，2009）［33］）

圖1 持續(xù)性陰道出血的依托孕烯皮下植入劑使用者處理途徑

12．什么時候需要進行盆腔檢查？

以下情況需使用窺具進行宮頸檢查［33］：

·如果婦女要求

·如果使用皮下植入劑至少6個月后仍出現(xiàn)持續(xù)性出血（經(jīng)期延長和／或出血頻發(fā)）

·如果使用皮下植入劑至少6個月后出現(xiàn)新的癥狀，或出血模式一直有不可接受的改變

·如果使用者按照國家／專業(yè)指導(dǎo)原則進行常規(guī)宮頸細胞學(xué)篩查

·如果對不可接受的出血進行的治療無效

·如果婦女主訴同時有其他癥狀，進行雙合診檢查

迄今已發(fā)表的關(guān)于有助于改善依托孕烯皮下植入劑使用者出血模式治療方法的文章只有3篇［37－39］。所以，根據(jù)左炔諾孕酮避孕皮下植入劑研究的外推數(shù)據(jù)，臨床醫(yī)生很容易開具處方。

最近一篇Cochrane系統(tǒng)綜述闡述了使用單孕激素避孕方法的婦女中控制不規(guī)則出血的多種療法對比的隨機對照試驗［40］。23組隨機對照試驗共納入2 674名婦女。也包括探究預(yù)防和有效治療單孕激素避孕方法使用者出血不規(guī)則的研究。以下討論重點放在有效的治療方法，其原因是Cochrane系統(tǒng)綜述及隨之發(fā)表的文章［41］不支持常規(guī)使用任何預(yù)防方案。

人們認為，雌激素有助于月經(jīng)后子宮內(nèi)膜修復(fù)過程，所以可作為待研究的合適備選療法之一［42－43］。系統(tǒng)性綜述稱，與安慰劑相比，只用雌激素或使用復(fù)方口服避孕藥對左炔諾孕酮皮下植入劑使用者進行治療可以減少持續(xù)性出血天數(shù)并且治療之后，該效果可以持續(xù)數(shù)月［40］。但是，使用該方法會導(dǎo)致個別使用者惡心，因而停止治療［44－45］。

選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑（SPRM），如米非司酮，可抑制孕酮活性。據(jù)報道，選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑的作用是調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜雌激素受體，進而誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜增生，并減少陰道出血［46］。一項研究報道稱，服用一個月劑量米非司酮（50mg）的婦女在使用左炔諾孕酮避孕皮下植入劑時，會出現(xiàn)短期不規(guī)則出血［47］。隨后對依托孕烯皮下植入劑使用者進行的初步試驗顯示，與安慰劑相比未發(fā)現(xiàn)其具有中期或長期效益［38］。

孕激素經(jīng)常以大劑量用于控制自發(fā)性嚴重月經(jīng)出血［48］，但對左炔諾孕酮皮下植入劑使用者來說，低劑量給藥幾乎不起作用。只有一個小規(guī)模試驗對左炔諾孕酮皮下植入劑使用者低劑量口服孕激素（每天兩次0．03mg左炔諾孕酮，持續(xù)20d，每年5次）進行了研究，出血／點滴出血的出現(xiàn)天數(shù)減少，但停藥與不用的比例較高［49］。

由于花生四烯酸在單孕激素避孕方法使用者子宮內(nèi)膜內(nèi)的代謝或許被打亂，有文獻鼓勵使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）治療不規(guī)則出血［50］。但是，非甾體類抗炎藥已經(jīng)表現(xiàn)出了對左炔諾孕酮皮下植入劑使用者不同的效果。不同的非甾體類抗炎藥（布洛芬、甲芬那酸和阿司匹林）按計劃使用5～10d，沒有明顯效果［49－52］。一項深入研究，將使用依托孕烯皮下植入劑且主訴不規(guī)則出血的婦女隨機安排服用500mg甲芬那酸或安慰劑，每天3次，持續(xù)5d［37］。約有65%的婦女接受非甾體類抗炎藥治療后一周內(nèi)停止出血，而與之相比，服用安慰劑的婦女有21．7%停止出血。服用甲芬那酸的婦女在后續(xù)4周內(nèi)，出血／點滴出血的天數(shù)減少6d［37］。英國國家健康臨床優(yōu)化研究院［53］建議在該情況下使用非甾體類抗炎藥，但對使用何種非甾體類抗炎藥、合適的劑量和相應(yīng)給藥方案尚未做出說明。

Cochrane綜述中引用的另一項小規(guī)模治療研究表明，在使用單孕激素皮下避孕植入劑的婦女中，以下治療方法對治愈出血癥狀比安慰劑更有效：依托孕烯皮下植入劑使用者服用米非司酮加雌激素或多西環(huán)素［38］，左炔諾孕酮皮下植入劑使用者服用他莫昔芬或氨甲環(huán)酸［54－55］。

從Cochrane綜述發(fā)表后，發(fā)表了少量關(guān)于短期治療方式處理避孕皮下植入劑使用者中不可接受出血的其他研究。最近一項涉及40例泰國婦女的雙盲隨機試驗表明，使用左炔諾孕酮皮下植入劑（Jadelle?），給予環(huán)氧化酶2（COX-2）抑制劑，塞來考昔（每天200mg，持續(xù)5d）治療的婦女中，有70%完全停止出血，與之相比，接受安慰劑治療的婦女為0%［56］。

另一項最近實施的隨機試驗發(fā)現(xiàn)，在依托孕烯皮下植入劑使用者中，米非司酮（與炔雌醇或多西環(huán)素聯(lián)合用藥）終止出血的療效顯著大于安慰劑。但隨后的出血模式未見改善，并且治療后改善效果與安慰劑相比，90d內(nèi)僅減少2d［39］。

總體來說，部分長期出血的婦女從治療中受益，尤其是使用基于炔雌醇的復(fù)方口服避孕藥時，效果更為顯著（表3）。

但是，Cochrane綜述的作者警告稱，在發(fā)表更多證據(jù)之前，他們的結(jié)論不能支持試驗中的任何一種方法應(yīng)用于常規(guī)臨床治療，尤其是沒有一種方法可以獲得長期效果［40］。

實際上，臨床醫(yī)生控制依托孕烯皮下植入劑使用者持續(xù)性出血的首選藥物是復(fù)方口服避孕藥。該藥價格低廉，并且有限的證據(jù)證明其短期效果顯著。預(yù)防復(fù)發(fā)性非預(yù)期出血是一項重大挑戰(zhàn)。大多數(shù)研究證明，任何干預(yù)措施僅在短期有效，并且會出現(xiàn)不可預(yù)測的復(fù)發(fā)。如在不恰當?shù)臅r機（如度假前）出血，有些婦女會選擇服用避孕藥，需要細心的咨詢。其他婦女希望更可預(yù)測的出血，并改變避孕方法。少數(shù)婦女選擇繼續(xù)使用避孕皮下植入劑，但無法忍受出血模式，但她們發(fā)現(xiàn)對其他避孕方法也可能不能耐受，甚至這些避孕方法不保險。在這種情況下，目前許多臨床醫(yī)生開具長效復(fù)方口服避孕藥來調(diào)節(jié)出血模式，同時保留皮下植入劑繼續(xù)發(fā)揮高效避孕效果。同時使用兩種避孕方法似乎不可思議，尤其是對于有漏服藥物史的婦女，但實際上，該方案的避孕效果更好，并會減少非預(yù)期出血。雖然尚無數(shù)據(jù)支持給予依托孕烯皮下植入劑使用者“標簽外”的避孕藥，但理論上，炔雌醇和孕激素的劑量是安全的。在這種情況下，大多數(shù)臨床醫(yī)生都開具30mcg炔雌醇復(fù)方口服避孕藥的處方。

微課是新形勢下的一種教學(xué)模式，只有將微課融入德育教育中，才能真正體現(xiàn)讓教育回歸生活的教育理念，不斷提升高職院校的德育教學(xué)質(zhì)量，讓學(xué)生在快樂的課堂學(xué)習(xí)，讓教師能夠輕松地教學(xué)。■

表3 依托孕烯避孕皮下植入劑使用者中目前已有的可終止不規(guī)則出血的實用方法

對于那些對含雌激素避孕藥有禁忌癥而使用依托孕烯皮下植入劑的婦女，其選擇有限。在這種情況下，盡管缺少依據(jù)，但醫(yī)生常以單孕激素避孕藥或大劑量周期性口服孕激素的形式使用額外的孕激素來改善癥狀。其他臨床醫(yī)生建議使用非甾體類抗炎藥，如布洛芬、甲芬那酸、塞來考昔或抗纖溶藥物（氨甲環(huán)酸），并且據(jù)說有些婦女或許可以受益［37，51－53，55－56］。

13．什么時候可取出皮下植入劑？如果依托孕烯避孕皮下植入劑使用者要求取出—無論何種原因—即應(yīng)盡快取出。如果對持續(xù)性出血的治療失敗和使用者希望采用其他避孕方法，應(yīng)取出依托孕烯皮下植入劑。

如果陰道出血嚴重，并且干預(yù)手段無效時，應(yīng)取出皮下植入劑。

三、未來發(fā)展方向和研究領(lǐng)域

未來研究的目標是探究出現(xiàn)更極端、持久和不可耐受癥狀（與閉經(jīng)或輕微、較少出血的婦女相比）的婦女中子宮內(nèi)膜紊亂的機理，這對減少過早中止使用皮下植入劑有至關(guān)重要的作用。人們已經(jīng)提出包括雌激素中止和雌激素波動在內(nèi)的大量理論，但大多數(shù)理論都關(guān)注子宮內(nèi)膜水平的分子學(xué)和細胞學(xué)機理。眾所周知，單孕激素避孕方法改變甾類受體表達以及血管形態(tài)和子宮內(nèi)膜在上皮的附著狀態(tài)。需要研究的是，可以通過恢復(fù)血管彈性和上皮細胞的完整性來“修復(fù)”子宮內(nèi)膜的藥物，以實現(xiàn)停止出血這一最終目標。

自二十世紀80年代以來，世界衛(wèi)生組織贊助5個國際工作組來研究這一課題，并發(fā)表了大量關(guān)于潛在機理的信息，但未能提出可能的“誘導(dǎo)排卵”概念。細微淺表血管和上皮細胞周圍的未知調(diào)節(jié)分子，例如子宮內(nèi)膜上的金屬蛋白酶的局部波動可導(dǎo)致局部間歇性破裂。尚未確定這些局部機理。迄今為止，已證明無法排除子宮內(nèi)膜在細胞內(nèi)水平獲得甾體配體時造成的局部波動。此外也一直未能發(fā)現(xiàn)出血之前全身循環(huán)水平的變化。對于該領(lǐng)域需作進一步的研究。

在撰寫本綜述時，我們對以下方面研究數(shù)據(jù)的匱乏感到震驚：通過不同治療方案防止首次植入依托孕烯皮下植入劑時非預(yù)期出血或者控制長期不可接受的出血，以此改善使用者依從性和持續(xù)使用率。進一步設(shè)計周密的隨機對照試驗應(yīng)探究可選的預(yù)防和治療選擇。在不久的將來，可能會提出采取簡單干預(yù)措施阻止一種特殊的出血，但發(fā)現(xiàn)更有效的長期預(yù)防措施仍是一項重大挑戰(zhàn)。主要原因是沒有人可闡明機理，因此，治療措施的目標在于預(yù)防連續(xù)暴露孕激素情況下的子宮內(nèi)膜自發(fā)性破碎。對潛在候選藥物的研究也有一定難度，因為該研究需要招募大量新的依托孕烯皮下植入劑使用者，并隨機安排一半使用者接受有效治療，另一半接受安慰劑，最理想持續(xù)時間是至少一年，但又無法預(yù)測哪組婦女將有令人厭煩的非預(yù)期出血風(fēng)險［41］。對于旨在改變臨床實踐的初始研究，必須對易處方藥物進行研究，如復(fù)方口服避孕藥、單孕激素避孕藥、周期性口服孕激素治療、抗纖溶藥物和COX-2選擇性抑制劑。

最后，主訴自發(fā)性經(jīng)血過多的婦女可通過醋酸甲羥孕酮和左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)成功治療［57］。一項研究表明，通過左炔諾孕酮皮下植入劑可顯著減少月經(jīng)出血（即使是嚴重出血的婦女）［58］，數(shù)據(jù)也支持依托孕烯皮下植入劑使用者的痛經(jīng)情況顯著改善［5］。需要另外開展試驗，來研究依托孕烯皮下植入劑對經(jīng)血過多和痛經(jīng)患者的治療好處。

四、結(jié)論

本指導(dǎo)文章對依托孕烯避孕皮下植入劑使用者中不可接受的陰道出血的處理進行了綜述，并提供了研究和停止一段令人煩惱的出血發(fā)作的方法。很難避免該狀況的發(fā)生。為增加單孕激素皮下植入劑的接納度，并改善續(xù)用率，研究重點是探究引起子宮內(nèi)膜不規(guī)則破碎的潛在機理。這必須與旨在預(yù)防和治療不可預(yù)測的陰道出血的易處方藥物和新療法的研究同步進行。

【專家點評】 為了確保高效避孕、避免人工流產(chǎn)，目前國內(nèi)外均倡導(dǎo)使用長效可逆性避孕方法（LARC）。作為LARC的皮下植入避孕方法，對哺乳母親及其嬰兒無不利影響，產(chǎn)后42d的婦女，無論是否哺乳，均可放置，尤其適應(yīng)于剖宮產(chǎn)后半年內(nèi)不宜采用宮內(nèi)避孕的婦女。然而遺憾的是我國皮下植入劑的使用數(shù)量有限，最主要的障礙是人們對出血模式改變的過度擔心。

2011年發(fā)表在Contraception上的這篇綜述，由來自英國、巴西、美國和澳大利亞的專家共同撰寫，采用循證醫(yī)學(xué)的方法，對已有的相關(guān)文獻數(shù)據(jù)進行了全面系統(tǒng)收集，并嚴謹評價，且結(jié)合皮下埋植劑避孕方法中存在的共性問題和依托孕烯皮下植入劑的特點，提出了很有實用價值的指導(dǎo)建議。請讀者重點關(guān)注出血模式的主要指標，進而了解依托孕烯皮下植入劑出血模式的特點。在單純孕激素避孕方法出血模式改變的機理尚未充分揭示的情況下，多數(shù)治療方案的效果均欠理想并難以持續(xù)。為此，在放置前和使用中謹慎除外病理情況后，富有成效的咨詢將有助于提高皮下植入劑的續(xù)用率和使用者的滿意度。

［吳尚純教授（國家人口計生委科學(xué)技術(shù)研究所）點評 田秦杰教授（北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科）校譯］

［1］ Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare．UK Medical eligibility criteria for contraceptive use．November 2009［EB／OL］．http：／／www．ffprhc．org．uk／admin／uploads／UKMEC 2009．pdf accessed 5June 2010．

［2］ World Health Organization．Medical eligibility criteria for contraceptive use，fourth edition，2009 ［M／OL］ ．http：／／whqlibdoc．who．int／publications／2009／9789241563888＿eng．pdf，accessed 5June 2010．

［3］ Graesslin O，Korver T．The contraceptive efficacy of Implanon：a review of clinical trials and marketing experience［J］．Eur J Contracept Reprod Health Care，2008；13（Suppl 1）：4-12．

［4］ Power J，F(xiàn)rench R，Cowan F．Subdermal implantable contraceptives versus other forms of reversible contraceptives or other implants as effective Methods of preventing pregnancy［J／OL］．Cochrane Database Syst Rev，2007，（3）：CD001326．

［5］ Mansour D，Korver T，Marintcheva-Petrova M，et al．The effects of Implanon on menstrual bleeding patterns［J］．Eur J Contracept Reprod Health Care，2008，13（Suppl 1）：13-28．

［6］ Reuter S，Smith A．Implanon：user views in the first year across three family planning services in the Trent Region，UK［J］．Eur J Contracept Reprod Health Care，2003，8：27-36．

［7］ Harvey C，Seib C，Lucke J．Continuation rates and reasons for removal among Implanon users accessing two family planning clinics in Queensland，Australia［J］．Contraception，2009，80：527-532．

［8］ Fraser IS．Bleeding arising from the use of exogenous steroids［J］．Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，1999，13：203-222．

［9］ Darney P，Patel A，Rosen K，et al．Safety and efficacy of a single-rod etonogestrel implant（Implanon）：results from 11 international clinical trials［J］．Fertil Steril，2009，9：1646-1653．

［10］ Zheng SR，Zheng HM，Qian SZ，et al．A randomized multicenter study comparing the efficacy and bleeding pattern of a single-rod（Implanon）and a six-capsule（Norplant）hormonal contraceptive implant［J］．Contraception，1999，60：1-8．

［11］ Magalh?es J，Aldrighi JM，de Lima GR．Uterine volume and menstrual patterns in users of the levonorgestrel-releasing intrauterine system with idiopathic menorrhagia or menorrhagia due to leiomyomas［J］．Contraception，2007，75：193-198．

［12］ Gemzell-Danielsson K，Inki P，Boubli L，et al．Bleeding pattern and safety of consecutive use of the levonorgestrelreleasing intrauterine system （LNG-IUS）-a multicentre prospective study［J］．Hum Reprod，2010，25：354-359．

［13］ Product Monograph，Mirena．Schering AG and Leiras Oy，F(xiàn)inland．Fifth edition，2002．

［14］ Hidalgo MM，Hidalgo-Regina C，Bahamondes MV，et al．Serum levonorgestrel levels and endometrial thickness during extended use of the levonorgestrel-releasing intra-uterine system［J］．Contraception，2009，80：84-89．

［15］ Mishell Jr DR．Pharmacokinetics of depot medroxyprogesterone acetate contraception［J］．J Reprod Med，1996，41（5Suppl）：381-390．

［16］ Hubacher D，Lopez L，Steiner MJ，et al．Menstrual pattern changes from levonorgestrel subdermal implants and DMPA：systematic review and evidence-based comparisons ［J］．Contraception，2009，80：113-118．

［17］ Diczfalusy E，F(xiàn)raser IS，Webb FTG（eds）．Endometrial bleeding and steroidal contraception．WHO Symposium on steroid contraception and mechanisms of endometrial bleeding［M］．Bath，UK：Pitman Press，1980．

［18］ D’Arcangues C，Odlind V，F(xiàn)raser IS．Dysfunctional uterine bleeding induced by exogenous hormones［A］．In：Alexander NJ，d’Arcangues C（eds）．Steroid hormones and uterine bleeding［M］．Washington DC：AAAS Press，1992：81-105．

［19］ Alexander NJ，d’Arcangues C（eds）．Steroid hormones and uterine bleeding．Joint WHO and NIH symposium on endometrial bleeding［M］．Washington DC：AAAS Press，1992：1-344．

［20］ Menstrual disorders and progestin contraception［A］．In：Findlay JK，Affandi B （eds） ．WHO symposium on progestogen contraception and menstrual bleeding disorders［M］．Hum Reprod，1996，11（Suppl 2）：1-165．

［21］ Steroids and endometrial break-through bleeding［A］．In：Rogers P，Salamonsen L（eds）．WHO and NIH symposium on endometrial breakthrough bleeding［M］．Hum Reprod，2000，15（Suppl 3）：1-207．

［22］ Findlay JK．Future directions for research on endometrial bleeding［J］．Hum Reprod，1996，11（Suppl 2）：179-183．

［23］ Van den Bosch T，Donders GG，Riphagen I，et al．Ultrasonographic features of the endometrium and the ovaries in women on etonogestrel implant［J］．Ultrasound Obstet Gynecol，2002，20：377-380．

［24］ Summary of Product Characteristics，Implanon?，Organon，March，2007［EB／OL］．http：／／smpc．organon．com／images／smpcimplanon．pdf accessed on 6June 2010．

［25］ Hickey M，Higham JM，F(xiàn)raser IS．Causes and management of endometrial breakthrough bleeding［J］．Reprod Med Rev，2001，9：153-171．

［26］ Livingstone M，F(xiàn)raser IS．Mechanisms of abnormal uterine bleeding［J］．Hum Reprod Update，2002，8：60-67．

［27］ Hickey M，d’Arcangues C．Mechanisms underlying menstrual bleeding disturbances with progestogens［J］．Ernst Schering Res Foundn Workshop，2005，52：191-217．

［28］ Guttinger A，Critchley HO． Endometrial effects of intrauterine levonorgestrel［J］．Contraception，2007，75（Suppl）：S93-98．

［29］ Davie JE，Walling MR，Mansour DJ，et al．Impact of patient counseling on acceptance of the levonorgestrel implant contraceptive in the United Kingdom［J］．Clin Ther，1996，18：150-159．

［30］ Halpern V，Grimes DA，Lopez L，et al．Strategies to improve adherence and acceptability of hormonal Methods for contraception［J／OL］．Cochrane Database Syst Rev，2006，（1）：CD004317．

［31］ Canto De Cetina TE，Canto P，Ordo?ez Luna M．Effect of counseling to improve compliance in Mexican women receiving depot-medroxyprogesterone acetate［J］．Contraception，2001，63：143-146．

［32］ Andolsek L，Pretnar A．Influence of counseling in postabortal contraception［R］．Presented at Reproductive Health Care International Symposium，1982Oct 10-15，Maui，Hawaii．

［33］ Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare．Management of unscheduled bleeding in women using hormonal contraception ． May 2009 ［EB／OL ］ ． http：／／www．ffprhc．org．uk／admin／uploads／UnscheduledBleedingMay09．pdf accessed 6June 2010．

［34］ Crawford P．Interactions between antiepileptic drugs and hormonal contraception［J］．CNS Drugs，2002，16：263-272．

［35］ Grossman MP，Nakajima ST．Menstrual cycle bleeding patterns in cigarette smokers［J］．Contraception，2006，73：562-565．

［36］ Rosenberg MJ，Waugh MS，Stevens CM．Smoking and cycle control among oral contraceptive users［J］．Am J Obstet Gynecol，1996，174：628-632．

［37］ Phaliwong P，Taneepanichskul S．The effect of mefenamic acid on controlling irregular uterine bleeding second to Implanon use［J］．J Med Assoc Thai，2004，87（Suppl 3）：S64-68．

［38］ Weisberg E，Hickey M，Palmer D，et al．A pilot study to assess the effect of three short-term treatments on frequent and／or prolonged bleeding compared to placebo in women using Implanon［J］．Hum Reprod，2006，21：295-302．

［39］ Weisberg E，Hickey M，Palmer D，et al．A randomized controlled trial of treatment options for troublesome uterine bleeding in Implanon users［J］．Hum Reprod，2009，24：1852-1861．

［40］ Abdel-Aleem H，d’Arcangues C，Vogelsong KM，et al．Treatment of vaginal bleeding irregularities induced by progestin only contraceptives［J／OL］．Cochrane Database Syst Rev，2007，（4）：CD003449．

［41］ Warner P，Guttinger A，Glasier AF，et al．Randomized placebo-controlled trial of CDB-2914in new users of a levonorgestrel-releasing intrauterine system shows only shortlived amelioration of unscheduled bleeding［J］．Hum Reprod，2010，25：345-353．

［42］ Viegas OA，Singh K，Koh S，et al．The effects of Norplant on clinical chemistry in Singaporean acceptors after 1year of use：I．Hemostatic changes［J］．Contraception，1988，38：313-323．

［43］ Shaaban MM，Elwan SI，el-Kabsh MY，et al．Effect of levonorgestrel contraceptive implants，Norplant，on blood coagulation［J］．Contraception，1984，30：421-430．

［44］ Witjaksono J，Lau TM，Affandi B，et al．Oestrogen treatment for increased bleeding in Norplant users：preliminary results［J］．Hum Reprod，1996，11（Suppl 2）：109-114．

［45］ Alvarez-Sanchez F，Brache V，Thevenin F，et al．Hormonal treatment for bleeding irregularities in Norplant implant users［J］．Am J Obstet Gynecol，1996，174：919-922．

［46］ Glasier AF，Wang H，Davie JE，et al．Administration of an antiprogesterone up-regulates estrogen receptors in the endometrium of women using Norplant：apilot study［J］．Fertil Steril，2002，77：366-372．

［47］ Cheng L，Zhu H，Wang A，et al．Once a month administration of mifepristone improves bleeding patterns in women using subdermal contraceptive implants releasing levonorgestrel［J］．Hum Reprod，2000，15：1969-1972．

［48］ Irvine GA，Campbell-Brown MB，Lumsden MA，et al．Randomised comparative trial of the levonorgestrel intrauterine system and norethisterone for treatment of idiopathic menorrhagia［J］．Br J Obstet Gynaecol，1998，105：592-598．

［49］ Díaz S，Croxatto HB，Pavez M，et al．Clinical assessment of treatments for prolonged bleeding in users of Norplant implants［J］．Contraception，1990，42：97-109．

［50］ White JO，Sullivan MH，Patel L，et al．Prostaglandin production in human endometrium following continuous exposure to low-dose levonorgestrel released from a vaginal ring［J］．Contraception，1991，43：401-412．

［51］ Kaewrudee S，Taneepanichskul S，Jaisamraun U，et al．The effect of mefenamic acid on controlling irregular uterine bleeding secondary to Norplant use［J］．Contraception，1999，60：25-30．

［52］ d’Arcangues C，Piaggio G，Brache V，et al．Study Group on Progestogen-induced Vaginal Bleeding Disturbances．Effectiveness and acceptability of vitamin E and low-dose aspirin，alone or in combination，on Norplant-induced prolonged bleeding［J］．Contraception，2004，70：451-462．

［53］ Long-acting reversible contraception．National Institute for Health and Clinical Excellence，Clinical Guideline 30 developed by the National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health，London，2005［M／OL］．http：／／www．nice．org．uk／nicemedia／live／10974／29912／29912．pdf assessed 11July 2010．

［54］ Abdel-Aleem H，Shaaban OM，Amin AF，et al．Tamoxifen treatment of bleeding irregularities associated with Norplant use［J］．Contraception，2005，72：432-437．

［55］ Phupong V，Sophonsritsuk A，Taneepanichskul S．The effect of tranexamic acid for treatment of irregular uterine bleeding secondary to Norplant use［J］．Contraception，2006，73：253-256．

［56］ Buasang K，Taneepanichskul S．Efficacy of celecoxib on controlling irregular uterine bleeding secondary to Jadelle use［J］．J Med Assoc Thai，2009，92：301-307．

［57］ Heavy menstrual bleeding，Clinical Guideline 44．National Institute for Health and Clinical Excellence，developed by the National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health，London，January 2007 ［M／OL］ ．http：／／www．nice．org．uk／nicemedia／live／11002／30401／30401．pdf accessed 6June 2010．

［58］ Fraser IS，Weisberg E，Minehan E，et al．． A detailed analysis of menstrual blood loss in women using Norplant and Nestorone progestogen-only contraceptive implants or vaginal rings［J］．Contraception，2000，61：241-251．