趙小蕾,左曉宇,覃繼恒,梁巖,張乃尊,欒奕昭,饒紹奇.

1. 廣東醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)研究所與公共衛(wèi)生學(xué)院,東莞 523808;

2. 中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,廣州 510080;

3. 茂名市人民醫(yī)院,茂名 525000

京都基因與基因組百科全書(shū)(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)中的通路數(shù)據(jù)庫(kù)(KEGG PATHWAY database)是系統(tǒng)性分析和闡釋基因功能的重要知識(shí)庫(kù),涵蓋了從基本細(xì)胞過(guò)程到人類復(fù)雜疾病等重要生命過(guò)程中分子間的相互作用和網(wǎng)絡(luò)關(guān)系[1,2],已成為研究細(xì)胞生化過(guò)程如代謝、膜轉(zhuǎn)運(yùn)、信號(hào)傳遞和細(xì)胞周期以及人類復(fù)雜疾病致病分子機(jī)制的重要參考工具[3～5]。KEGG通路通過(guò)描述分子間的相互互作和反應(yīng)的信息以闡釋基因及其產(chǎn)物的功能。KEGG通路數(shù)據(jù)庫(kù)中存儲(chǔ)的數(shù)據(jù)對(duì)象也被稱為是廣義的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò),包括基因產(chǎn)物(節(jié)點(diǎn))和3種類型的相互作用和關(guān)系(邊)：酶-酶關(guān)系、直接的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作、基因表達(dá)關(guān)系[6,7]。隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入,KEGG通路數(shù)據(jù)庫(kù)得到快速地積累和擴(kuò)充,已從 2001年的201個(gè)通路約6000個(gè)基因產(chǎn)物節(jié)點(diǎn)[6]增加到2010年的300多個(gè)通路約17000多個(gè)蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)[8]。盡管如此,對(duì)于復(fù)雜的生命過(guò)程而言,該數(shù)據(jù)庫(kù)掌握的知識(shí)仍只是冰山一角,亟需進(jìn)一步進(jìn)行知識(shí)擴(kuò)充和完善。但是,受限于實(shí)驗(yàn)成果發(fā)表周期以及數(shù)據(jù)庫(kù)管理人員手工擴(kuò)充通路信息造成的滯后,傳統(tǒng)的基于實(shí)驗(yàn)室技術(shù)的通路擴(kuò)充方法已然不能滿足當(dāng)前分子生物學(xué)研究的需求。生物信息學(xué)預(yù)測(cè)方法為通路擴(kuò)充提供了一種有效和便利的途徑。

既往的通路(網(wǎng)絡(luò))擴(kuò)充、重構(gòu)和預(yù)測(cè)方法多基于基因表達(dá)數(shù)據(jù)提取基因間相互作用的關(guān)系[9,10]。例如：Markus等[11]提出可以利用基于相關(guān)的方法擴(kuò)充現(xiàn)有的調(diào)控網(wǎng)絡(luò); Luo等[12]利用基于三方互信息的方法推斷轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。此外,概率布爾網(wǎng)絡(luò)和貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的方法也被廣泛用于生物學(xué)通路的重構(gòu)和擴(kuò)充[13,14]。然而,這些方法存在以下幾個(gè)缺陷：首先,需要借助高通量基因表達(dá)譜數(shù)據(jù),這些數(shù)據(jù)往往不能滿足理論模型依賴的統(tǒng)計(jì)分布假設(shè)條件; 其次,這些方法沒(méi)有充分利用到日益積累的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作和基因功能注釋等先驗(yàn)生物學(xué)知識(shí),其結(jié)果缺乏合理的生物學(xué)解釋,難以被廣泛接受。

為了克服上述缺陷,本文提出了一種基于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作(Protein-protein interaction,PPI)和基因本體論(Gene Ontology,GO)[15]數(shù)據(jù)庫(kù)知識(shí)的通路擴(kuò)充方法。該方法主要通過(guò)利用目標(biāo)基因的互作鄰居的功能學(xué)信息,預(yù)測(cè)其可能參與的生物學(xué)通路以實(shí)現(xiàn)通路擴(kuò)充的目的。PPI數(shù)據(jù)庫(kù)主要存儲(chǔ)通過(guò)實(shí)驗(yàn)方法或者計(jì)算生物學(xué)方法獲得的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作信息[16,17],已被廣泛應(yīng)用于分子網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建[18]、功能分類[19]以及基因功能預(yù)測(cè)[20]等生物學(xué)研究。GO數(shù)據(jù)庫(kù)是目前應(yīng)用最廣泛的基因功能注釋體系之一,旨在建立基因及其產(chǎn)物知識(shí)的標(biāo)準(zhǔn)詞匯體系,從基因的細(xì)胞組分(Cellular component,CC)、分子功能(Molecular function,MF)和生物學(xué)過(guò)程(Biological process,BP)3個(gè)方面闡釋基因的功能歸屬。

1 材料和方法

1.1 蛋白質(zhì)互作數(shù)據(jù)來(lái)源

本文所用到的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作數(shù)據(jù)來(lái)源于Human Protein Reference Database (HPRD)[21]數(shù)據(jù)庫(kù)和Biological General Repository for Interaction Datasets (BioGRID)數(shù)據(jù)庫(kù)[22]。HPRD數(shù)據(jù)庫(kù)包含了利用體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)和酵母雙雜交等技術(shù)獲得的人類蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作知識(shí),涉及 9616個(gè)人類基因間的39240個(gè)互作對(duì)子。BioGRID數(shù)據(jù)庫(kù)包含了利用酵母雙雜交實(shí)驗(yàn)獲得的人類蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作關(guān)系,涉及12582個(gè)人類基因間的101925個(gè)互作對(duì)子。為便于方法學(xué)評(píng)價(jià),本文對(duì)目標(biāo)基因進(jìn)行了以下篩選,去掉符合下列條件之一的基因：(1)不能注釋到任何KEGG通路; (2)不能注釋到任何GO節(jié)點(diǎn);(3)與其互作的基因不能注釋到任何KEGG通路。經(jīng)篩選,在HPRD和BioGRID數(shù)據(jù)庫(kù)中,分別有3417個(gè)和3912個(gè)人類基因納入分析。本文利用Bioconductor R軟件包對(duì)基因進(jìn)行KEGG和GO功能注釋[23]。

1.2 目標(biāo)基因候選通路的識(shí)別

首先通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作信息確定與某一目標(biāo)基因存在直接互作的鄰居; 然后,將互作鄰居基因映射到 KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)中,查找其注釋到的所有通路。目標(biāo)基因的候選通路定義為與其存在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作的所有鄰居基因所能被注釋到的一系列KEGG通路。

1.3 目標(biāo)基因的通路預(yù)測(cè)

蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作通常與特定的生物學(xué)途徑有聯(lián)系[19]。研究表明,相互作用的一對(duì)蛋白質(zhì)傾向于共同參與特定的生物學(xué)過(guò)程,因此 KEGG通路可以看作一個(gè)廣義的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)。通路中的基因之間更傾向于存在較強(qiáng)的生物學(xué)關(guān)系,它們往往共同參與特定的生物學(xué)過(guò)程并具有類似的生物學(xué)功能。因此,如果一條通路中的基因傾向于富集在目標(biāo)基因所注釋到的 GO節(jié)點(diǎn)上,則可逆向推測(cè)該目標(biāo)基因可能歸屬于此通路。給定一個(gè)目標(biāo)基因和他的一個(gè)候選 KEGG通路,首先,得到目標(biāo)基因所注釋到的GO節(jié)點(diǎn)列表; 其次,針對(duì)每一個(gè)GO節(jié)點(diǎn),對(duì)候選通路中的所有基因(不包括目標(biāo)基因)進(jìn)行GO富集分析,以α = 0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。對(duì)于一個(gè)GO節(jié)點(diǎn)A和一個(gè)KEGG通路B,富集分析的P值可通過(guò)以下超幾何分布公式計(jì)算[24]：

其中t是通路B中可以注釋到GO節(jié)點(diǎn)A的基因個(gè)數(shù),N為 KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)中的全部基因個(gè)數(shù),m為KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)中所有能注釋到GO節(jié)點(diǎn)A的基因個(gè)數(shù),S為通路B中的基因個(gè)數(shù)。最后,考慮到GO涵蓋了3個(gè)方面,如果在目標(biāo)基因所有的BP節(jié)點(diǎn)或者CC節(jié)點(diǎn)或者M(jìn)F節(jié)點(diǎn)顯著富集,則預(yù)測(cè)該目標(biāo)基因?qū)儆诖送?稱為預(yù)測(cè)通路)。

1.4 預(yù)測(cè)效果評(píng)估

[25],本文采用兩個(gè)指標(biāo)評(píng)估預(yù)測(cè)效果,分別是平均準(zhǔn)確率(CR)和相對(duì)準(zhǔn)確率(RP)。本文定義,如果目標(biāo)基因的預(yù)測(cè)通路中至少有一個(gè)與其已知的注釋通路一致,則稱該基因可被成功預(yù)測(cè)。對(duì)于目標(biāo)基因k,Pk為其預(yù)測(cè)通路的集合,Tk為其已知的注釋通路集合。假設(shè)有n個(gè)目標(biāo)基因,則CR值的計(jì)算公式如下：

| · | 表示集合中的元素個(gè)數(shù)。CR值越大,表示方法的預(yù)測(cè)性能越好。

給定一個(gè)成功的預(yù)測(cè),RP值衡量該預(yù)測(cè)是完全正確(目標(biāo)基因注釋的所有通路都被預(yù)測(cè)正確)的可能性,即預(yù)測(cè)的相對(duì)準(zhǔn)確率。假設(shè)目標(biāo)基因中有l(wèi)個(gè)基因被成功預(yù)測(cè),其中s個(gè)被完全預(yù)測(cè)正確,則RP = s/l。

對(duì)于GO功能節(jié)點(diǎn)的BP、CC和MF類,本文設(shè)計(jì)了 4 種方案：GPPI-BP、GPPI-CC、GPPI-MF 和GPPI-BOCOM,以探討各 GO功能類對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果的影響。GPPI-BP只考慮bp節(jié)點(diǎn),GPPI-CC只考慮CC 節(jié)點(diǎn); GPPI-MF只考慮 MF 節(jié)點(diǎn); GPPI-BOCOM綜合了所有3種GO功能類的結(jié)果,即只要在某一類節(jié)點(diǎn)達(dá)到富集即可。

2 結(jié)果與分析

2.1 4種方案的預(yù)測(cè)結(jié)果

4種方案的預(yù)測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1。基于3種GO功能類的方案(GPPI-BP、GPPI-CC 和 GPPI-MF)預(yù)測(cè)效果相近。在HPRD數(shù)據(jù)中,3種方案的CR值分別為75.8%、72.1%和74.6%,RP值分別為79.6%、74.5%和77.3%; 在BioGRID數(shù)據(jù)中,3種方案的CR值分別為55.8%、53.6%和54.5%,RP值分別為74.0%、70.2%和 71.0%。對(duì)比利用 BioGRID數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)的結(jié)果,利用 HPRD數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)得到了更高的平均準(zhǔn)確率和相對(duì)準(zhǔn)確率。對(duì)3種方案進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),GPPI-BOCOM 的預(yù)測(cè)效果最好,在 HPRD 和BioGRID數(shù)據(jù)中,CR值分別為81.7%和60.3%,RP值分別為 86.7%和 80.2%。因此,后續(xù)僅報(bào)告基于GPPI-BOCOM的結(jié)果。

表1 基于不同GO功能類的通路預(yù)測(cè)效果比較

2.2 互作鄰居個(gè)數(shù)(k)對(duì)預(yù)測(cè)效果的影響

本文探討了不同 k值下對(duì)目標(biāo)基因進(jìn)行通路預(yù)測(cè)的效果。圖1給出了在不同k值下(k = 1,2,…,22)可被預(yù)測(cè)目標(biāo)基因數(shù)目的分布以及部分預(yù)測(cè)正確和完全預(yù)測(cè)正確的基因數(shù)目的分布情況。在HPRD和BioGRID兩套數(shù)據(jù)中,可被預(yù)測(cè)的目標(biāo)基因的絕對(duì)數(shù)目均隨互作鄰居數(shù)目的增加而逐漸下降(分別從434和655(k = 1)減少到32和35 (k = 22)),而完全預(yù)測(cè)正確的基因個(gè)數(shù)占可被預(yù)測(cè)的目標(biāo)基因的比例卻呈現(xiàn)上升趨勢(shì),說(shuō)明互作鄰居數(shù)目與目標(biāo)基因的通路預(yù)測(cè)效果存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。與BioGRID數(shù)據(jù)庫(kù)相比,HPRD數(shù)據(jù)庫(kù)中可被預(yù)測(cè)的目標(biāo)基因的絕對(duì)數(shù)目少一些,但其中完全預(yù)測(cè)正確的基因比例卻高許多,盡管兩個(gè)數(shù)據(jù)間的這些差異隨著互作鄰居個(gè)數(shù)的增加而逐漸消失。

圖2描繪了在不同k值下目標(biāo)基因通路歸屬預(yù)測(cè)的變化趨勢(shì),并與隨機(jī)情況進(jìn)行了對(duì)比。在兩套數(shù)據(jù)中(圖2A和2B),CR值及RP值均呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢(shì),但BioGRID的上升趨勢(shì)更為明顯。當(dāng)互作鄰居個(gè)數(shù)達(dá)到22時(shí),CR值分別達(dá)到了96.2% (HPRD)和96.3% (BioGRID),而RP分別為93.3%(HPRD)和84.1%(BioGRID)。值得注意的是,在 HPRD數(shù)據(jù)中當(dāng)互作鄰居個(gè)數(shù) ≥ 5時(shí),CR值已達(dá)到90%。為了進(jìn)一步評(píng)估提出的基于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作知識(shí)的通路擴(kuò)充方法的有效性,本文與隨機(jī)的預(yù)測(cè)方法進(jìn)行了比較。對(duì)每個(gè)目標(biāo)基因,隨機(jī)選取與實(shí)際互作鄰居數(shù)目相同的基因(為避免混淆,稱為“互作鄰居”),計(jì)算隨機(jī)情況下的預(yù)測(cè)效果(其RP值和CR值隨“互作鄰居”個(gè)數(shù)的變化趨勢(shì)見(jiàn)圖2A和2B中下部的兩條曲線)。在HPRD數(shù)據(jù)中,CR值介于2.9%～37.9%之間,RP值介于12.0%～51.4%之間; 在BioGRID數(shù)據(jù)中,CR值介于 3.5%～21.9%之間,RP值介于4.8%～50.0%之間。從圖中可以看出,隨機(jī)情況下,兩套數(shù)據(jù)中的RP值隨“互作鄰居”個(gè)數(shù)增大呈現(xiàn)小幅度的上升趨勢(shì),而CR值無(wú)明顯變化趨勢(shì)。結(jié)果證明,利用真實(shí)互作基因的預(yù)測(cè)效果要遠(yuǎn)好于利用隨機(jī)挑選的基因的預(yù)測(cè)效果。

2.3 利用知識(shí)更新驗(yàn)證提出的通路預(yù)測(cè)方法的有效性

圖1 不同互作鄰居個(gè)數(shù)(k)下可被預(yù)測(cè)目標(biāo)基因的分布

圖2 不同互作鄰居個(gè)數(shù)(k)下目標(biāo)基因通路歸屬預(yù)測(cè)的效果

作為對(duì)預(yù)測(cè)方法進(jìn)行驗(yàn)證的另外一種方式,本文對(duì)新舊兩個(gè)版本的KEGG通路數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了數(shù)據(jù)收集,分別為2011年3月15日發(fā)布的版本和2012年3月18日發(fā)布的版本。定義在新版數(shù)據(jù)庫(kù)中更新的基因通路為驗(yàn)證的對(duì)象。先用舊版數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)對(duì)被更新通路注釋的基因進(jìn)行預(yù)測(cè),然后根據(jù)新版數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)對(duì)其預(yù)測(cè)的正確性進(jìn)行評(píng)估。新版數(shù)據(jù)庫(kù)共更新了89個(gè)基因,利用HPRD數(shù)據(jù)中的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作知識(shí),提出的 GPPI方法成功地預(yù)測(cè)了其中的50個(gè)基因(表2),其中43個(gè)基因的所有更新通路被全部預(yù)測(cè)出來(lái),預(yù)測(cè)的相對(duì)準(zhǔn)確率為86.0%。從預(yù)測(cè)結(jié)果可以看出,更新基因的部分預(yù)測(cè)通路在新版通路數(shù)據(jù)庫(kù)中得到了驗(yàn)證,且達(dá)到了較高的相對(duì)準(zhǔn)確率,證明了方法的有效性。

3 討 論

本文提出了一種通過(guò)整合蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作知識(shí)和 GO數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)目標(biāo)基因進(jìn)行通路預(yù)測(cè)的新思路?；?KEGG通路是一個(gè)廣義的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)這一背景[6],從蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作數(shù)據(jù)出發(fā),利用功能富集分析進(jìn)行基因的通路預(yù)測(cè)。對(duì)利用蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作數(shù)據(jù)得到的目標(biāo)基因的候選通路進(jìn)行 GO功能富集分析,成功預(yù)測(cè)出了目標(biāo)基因所注釋到的部分或者全部通路,達(dá)到了良好的預(yù)測(cè)效果。進(jìn)一步利用新舊版本數(shù)據(jù)庫(kù)的更新信息,對(duì) KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)中的更新基因進(jìn)行預(yù)測(cè),部分預(yù)測(cè)結(jié)果在更新數(shù)據(jù)庫(kù)中得到了驗(yàn)證,從而證明了本文

表2 50個(gè)基因的預(yù)測(cè)結(jié)果

提出的方法的有效性和可靠性。通過(guò)與隨機(jī)情況相比較,我們較全面地評(píng)估了本文提出的方法的統(tǒng)計(jì)顯著性。較之現(xiàn)有的基于基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)及模型方法,本方法的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：第一,不需要很強(qiáng)的理論假設(shè)。對(duì)于表達(dá)譜數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō),現(xiàn)有方法所作的假設(shè)有時(shí)并不一定能夠得到滿足,造成通路預(yù)測(cè)的可靠性差; 第二,本研究充分利用了蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作知識(shí),與 KEGG通路的構(gòu)建背景相吻合,方法學(xué)更具有合理的生物學(xué)解釋;第三,本方法不需要事先定義一個(gè)基因族(或者子網(wǎng))進(jìn)行通路擴(kuò)充,避免了基因族(或者子網(wǎng))定義的隨意性; 第四,從預(yù)測(cè)效果上看,本文提出的方法顯著優(yōu)于之前基于數(shù)據(jù)采礦的方法。例如,Luo等[12]利用合成數(shù)據(jù)評(píng)估其提出的三方互信息法在推斷轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)關(guān)系的效果時(shí),正確率為 77.0%,而基于HPRD數(shù)據(jù),當(dāng)互作基因個(gè)數(shù) ≥ 5時(shí),本文提出的方法正確率達(dá) 90.0%,其他方法[10,14]多是根據(jù)基因歸屬于某個(gè)通路的可能性大小對(duì)基因進(jìn)行排序。

從預(yù)測(cè)結(jié)果來(lái)看,BioGRID數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)結(jié)果稍遜于 HPRD數(shù)據(jù)的結(jié)果,這可能是由如下原因造成的：BioGRID數(shù)據(jù)庫(kù)中的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作僅通過(guò)酵母雙雜交實(shí)驗(yàn)得到,而HPRD數(shù)據(jù)庫(kù)的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作是通過(guò)體內(nèi)、體外和酵母雙雜交實(shí)驗(yàn)中的至少一種實(shí)驗(yàn)得到的。因此,與 HPRD中的互作相比,BioGRID的假陽(yáng)性率更高。除本文所研究的KEGG通路數(shù)據(jù)庫(kù)外,還有一些其他常用的通路數(shù)據(jù)庫(kù)值得探索,如Reactome和BioCarta。Reactome通路數(shù)據(jù)庫(kù)的基本單元是一個(gè)生化反應(yīng),反應(yīng)之間根據(jù)因果關(guān)系鏈組合起來(lái)形成生物途徑來(lái)描述代謝、信號(hào)傳導(dǎo)、DNA修復(fù)和細(xì)胞周期調(diào)控等生物學(xué)過(guò)程,已與KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)建立了廣泛的交叉應(yīng)用[26]。如何融合 Reactome通路的構(gòu)建背景和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作知識(shí)對(duì)其進(jìn)一步擴(kuò)充將是我們進(jìn)一步的研究方向。BioCarta數(shù)據(jù)庫(kù)在其公共網(wǎng)站上提供了用于繪制生物學(xué)通路的模板,研究者可以把符合標(biāo)準(zhǔn)的生物學(xué)通路提供給 BioCarta數(shù)據(jù)庫(kù),但它不會(huì)檢驗(yàn)這些生物學(xué)通路的質(zhì)量,故其中的資料質(zhì)量參差不齊,受數(shù)據(jù)庫(kù)本身質(zhì)量的影響,對(duì)其進(jìn)行預(yù)測(cè)的可靠性可能會(huì)降低。

作為一種探索性研究,本研究受到數(shù)據(jù)庫(kù)信息量完整性的影響。從預(yù)測(cè)結(jié)果可以看出,大部分預(yù)測(cè)通路在更新的數(shù)據(jù)庫(kù)中得到了證實(shí),但仍有部分預(yù)測(cè)通路未被現(xiàn)有的知識(shí)所證實(shí)。然而,這些新發(fā)掘的通路很可能是進(jìn)行生物學(xué)通路歸屬預(yù)測(cè)的價(jià)值所在,為探索生物學(xué)通路未知的空間提供了一個(gè)行之有效的方法,同時(shí)也為進(jìn)一步開(kāi)展?jié)駥?shí)驗(yàn)驗(yàn)證研究指明了方向。當(dāng)然,在實(shí)際預(yù)測(cè)時(shí)可通過(guò)整合幾種分子互作數(shù)據(jù)庫(kù)得到可信度更高更完善的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作證據(jù),以達(dá)到更好更可靠地預(yù)測(cè)效果。本方法具有很好的推廣性,可以應(yīng)用于其他類型的分子互作數(shù)據(jù)分析以及對(duì)其他生物的KEGG通路擴(kuò)充研究中。此外,本方法另一個(gè)不足之處是將每個(gè)GO節(jié)點(diǎn)同等對(duì)待。事實(shí)上,一些GO節(jié)點(diǎn)之間是存在緊密聯(lián)系的,形成了一種層次結(jié)構(gòu)[27],在未來(lái)的研究中我們也將進(jìn)一步利用層次結(jié)構(gòu)信息研發(fā)預(yù)測(cè)效能更佳的算法。

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