江世亮 方陵生

全球健康成為本次大會最熱門話題

江世亮 方陵生

37位諾貝爾獎獲得者與600位年輕科學家聚會第64屆林道大會——

在6月底、7月初于德國南部城市林道召開的第64屆林道大會上，37位諾貝爾獎獲得者與600余名年輕科學家一起分享他們在包括癌癥、艾滋病、人體免疫系統(tǒng)等方面研究的新認識，其中包括30名參會的中國博士生。本屆林道大會也是歷史上首次女性參加者比例高于男性，女性占52%，男性占48%。為使讀者了解一批頂尖科學家在健康問題上的思考和見解，本刊輯選了這組報道。

“后基因生物學時代的大數(shù)據(jù)和假說驅動的科學”小組討論：（左起）布魯斯·A·博伊特勒，邁克爾·畢曉普，會議主持人斯蒂芬·考夫曼，布萊恩·施密特和朱爾斯·A·霍夫曼

大數(shù)據(jù)只是另一種工具

“大數(shù)據(jù)”無疑是近年來最熱的詞匯和話題，甚至到了無會不談的程度，林道會議也不例外。會議期間，主辦者專門舉行了一次主題為“后基因生物學時代的大數(shù)據(jù)和假說驅動的科學”的小組討論，邀請了四位諾獎得主到場與參會者交流了他們對大數(shù)據(jù)的看法，其中有些觀點不諦具有警醒的意味。

首先，參會的四位諾獎得主都認可，通過對大型數(shù)據(jù)集（基因組學、蛋白質組學、代謝組學等）的收集和分析，來預測基因和疾病之間新的聯(lián)系前景很好。同時他們又強調：無論“大數(shù)據(jù)”多么神奇，也只是另一種工具，它可以幫助找到數(shù)據(jù)中的一些關聯(lián)關系。

邁克爾·畢曉普 （1989年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主）說道：“（大數(shù)據(jù)）僅僅只是聯(lián)系而已，若非我們在實驗室里建立起實際的因果關系，否則很難有任何實際用處。”朱爾斯·A·霍夫曼（2011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主）認為：“在沒有大數(shù)據(jù)之前，我們的科研仍然做得很好?！辈既R恩·施密特（2011年諾貝爾物理學獎得主）的觀點是：“大數(shù)據(jù)只是另一種工具，當然不是唯一的一種工具。需要時可以用它，但你不必親自去研究它?！辈剪斔埂·博伊特勒 （2011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主）在被問及對大數(shù)據(jù)的看法時說道：“我們不應該爭論該用什么工具，我們要根據(jù)解決的具體問題來選擇合適的工具，而不是因為大家都在用它。”

討論中，幾位諾獎得主除了分享各自對“大數(shù)據(jù)”的期望外，更多話題則涉及了對過分依賴“大數(shù)據(jù)”的一些擔憂。施密特提到，大數(shù)據(jù)是一種工具，可以提出一些假說，可用于促進研究。畢曉普則認為，大數(shù)據(jù)分析簡化了實驗室的實驗流程，通常會形成某種惡性循環(huán)。“我們假設，你通過大數(shù)據(jù)確定了某個致癌基因，然后在實驗室里進行驗證，幸運的話，你能夠設計出一種藥物并進行臨床試驗。或如預期的那樣產(chǎn)生了耐藥性，然后你再回到病人的基因組序列，繼續(xù)下一個循環(huán)?！?/p>

畢曉普列舉了兩個被完全誤導的預測關聯(lián)性的例子：

“在谷歌的流感跟蹤研究中，幾乎已經(jīng)讓我們相信，他們能夠預測不同地區(qū)流感的傳播情況，我們對此有很高的期望值，但最后都失敗了。后來谷歌意識到，他們用來分析使用的度量標準太不可靠了?！?/p>

“更重要的是，最近的一項大數(shù)據(jù)研究預測了膽固醇水平與肺病之間的關聯(lián)，但給患者用膽固醇抑制藥物治療的臨床試驗均告失敗。 ”

與小組討論會上的其他三位醫(yī)學獎得主不同的是，諾貝爾物理學獎得主施密特說他使用大數(shù)據(jù)方法已有很長時間了，“在物理學研究中，得出任何結論之前，我們都要使用真正嚴格的統(tǒng)計方法來進行檢驗，但在大數(shù)據(jù)生物研究中，我看不到這種嚴謹。此外，生物系統(tǒng)有它自己的獨特框架。”畢曉普認同這一點，他說，腫瘤生物學中的大數(shù)據(jù)分析通常會給出一份潛在致癌基因的列表，但這不足以識別癌癥的驅動基因，即導致腫瘤最關鍵的基因。

巴里·馬歇爾在2014年林道會議上發(fā)言

人與微生物亦敵亦友

1984年夏天，澳大利亞科學家尼爾·諾克斯從培養(yǎng)皿中取了一些細菌，將它們混在溫熱的牛肉汁里遞給他的同事、胃腸病學家巴里·馬歇爾，后者二話不說就喝了下去。三天后，馬歇爾感到惡心，他媽媽說他嘴里有異味，接下來他開始嘔吐，但他仍然堅持了幾天后才服用滅殺細菌的抗生素。

事后，胃鏡檢查證明了他對自己的診斷，并最終導致他在二十年后獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。馬歇爾在他自己身上進行的這一著名實驗，證明了幽門螺旋桿菌可引起急性胃炎，并最終可能導致潰瘍。

上世紀80年代流行的理論認為，胃潰瘍主要是壓力太大造成的，因此患者通常接受鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁藥物、抗酸藥或心理治療。當時年輕的醫(yī)生馬歇爾給患者用抗生素治療后療效顯著，他從臨床實踐中發(fā)展的理論認為，螺旋狀幽門桿菌會引起胃炎、胃潰瘍甚至胃癌。由于沒有合適的實驗動物，他用自己的身體進行了實驗。從這一刻起，幽門螺旋桿菌有了克星，大量的抗生素被用來對抗這種細菌。

事實上，幽門螺旋桿菌可以算得上是人類的老朋友了，它們與我們相伴了至少5萬年，也許更長時間（它們生活在大約百分之五十人類的胃里）。自上世紀50年代以來，由于有了更好的衛(wèi)生條件和清潔的飲用水，感染者的比例一直在下降。

然而，隨著幽門螺旋桿菌的撤退，其他健康問題相繼發(fā)生。自1950年代以來，過敏、哮喘和自身免疫性疾病的人數(shù)急劇上升，胃里沒有幽門螺旋桿菌的兒童更容易患上皮膚過敏或花粉熱。這種細菌似乎還能抵抗某些腹腔疾病，它們甚至可能對我們的食欲產(chǎn)生影響，紐約的馬丁·布萊塞醫(yī)生推斷，幽門螺旋桿菌被滅除與日益嚴重的肥胖問題之間有著一定的關聯(lián)。

許多研究表明，幽門螺旋桿菌對人體免疫系統(tǒng)是一個重要的訓練伙伴，它似乎能夠遏制免疫反應，如果沒有這種細菌，我們的免疫系統(tǒng)面對花粉、麥麩等會反應過激。馬歇爾認為，人與細菌的這種關系是人類進化史上的一個重要機制，當智人在史前時代離開非洲時，這些細菌可防止人類長途旅行中對所遇到的新的食物產(chǎn)生過敏反應?！耙环N理論認為，人類在幽門螺旋桿菌的幫助下適應了不同的飲食。 ”

馬歇爾目前側重在幽門螺旋桿菌再感染對人類影響的研究上。再感染是否真的能在一定程度上防范過敏，幾個研究小組正在老鼠身上進行實驗。

除了幽門螺旋桿菌，人體中生活著1 000多種、總數(shù)達約100萬億的其他類型的細菌，因此，我們不缺可以替代的免疫系統(tǒng)培訓的合作伙伴。

伊麗莎白·布萊克在2014年林道會議上

壓力是衰老的主因

老化研究在過去幾十年里已經(jīng)取得了實質性的進展。新近的研究顯示，衰老不僅見于人體各個器官（如記憶力喪失、肌肉力量弱化等），也發(fā)生于單個細胞中（細胞老化或細胞衰老也是“衰竭”的一種形式），如細胞不再分裂、正常細胞活動遭到破壞等。大量的科學數(shù)據(jù)表明，單個細胞在老化過程中扮演著重要的角色，理解細胞老化不僅能夠揭示健康身體衰老的奧秘，還有助于我們理解和預防某些與年齡相關的疾病，如心臟病和癌癥等。

細胞老化的中心機制之一是端粒的縮短，如干細胞這樣的再生細胞中往往含有大量的端粒酶，端粒酶可以阻止端?？s短，是一種具有抗衰老作用的酶。

在第64屆林道會議上，伊麗莎白·布萊克本（2009年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主）回顧了她和她的同事發(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶在細胞衰老過程中所起作用的經(jīng)歷，并提出測量血液樣本中的端粒長度，或可預測壽命和健康狀態(tài)的新的觀點。

一個前瞻性研究項目采集了787名參與者的血液樣本（主要測量了他們的白細胞端粒長度），并用了十年時間跟蹤參與者罹患癌癥的可能性。結果顯示，在十年觀察期內，端粒長度與癌癥和死于癌癥的可能性呈負相關關系，最短端粒組的人罹患癌癥的可能性是最長端粒組的人的三倍，長端粒與低心血管疾病風險之間也存在著同樣的相關性。

布萊克本指出，這些相關性并不一定意味著直接的因果關系。事實上，對于癌癥患者來說，太多端粒酶與太少端粒酶一樣糟糕。前者可以幫助癌細胞獲得“不朽”的能力，實際上增加罹患癌癥的可能性，而后者會通過消耗健康身體的再生潛力而增加癌癥風險。為降低癌癥風險，我們需要一種理想的端粒酶水平，所以，“端粒酶注射”并不是一種什么神奇的抗衰老藥水。

我們中的一些人因基因賦予端粒酶較高的活性或更長的端粒非常幸運，但環(huán)境在調節(jié)端粒長度中也起著非常重要的作用。如果我們的細胞因巨大壓力受損（哪怕在年輕時），會被迫頻繁分裂，導致端?？s短。對細胞老化和縮短端粒產(chǎn)生影響的壓力包括應激激素、氧化應激和炎性應激（炎性應激是指過度的炎癥超越了正常的細胞對炎癥反應的恢復能力，長期的炎癥甚至會導致細胞激活其死亡程序）等。

布萊克本還指出，壓力之間往往也是相互關聯(lián)的，長期的應激激素或長期炎癥會增加氧化應激，壓力水平越高，細胞越容易早衰。這意味著一個人如果在三四十歲時身體炎癥和氧化應激水平較高，表明其細胞已經(jīng)開始出現(xiàn)老化跡象了。

壓力是如何導致早衰的，端?？s短可能是一個答案。如果因自身免疫性疾病或與炎癥相關的肥胖和動脈粥樣硬化等疾病導致的長期炎癥，細胞就會不斷分裂導致短端粒長度縮短。一旦細胞開始衰老，就會釋放出炎癥蛋白質，加速激活鄰近細胞的衰老過程，從而引發(fā)衰老過程自我強化的惡性循環(huán)。

對細胞老化的分子層面的理解正在取得進展，但對細胞老化的復雜性，以及大腦和心臟等器官的衰老機制則需要更多的研究。理解特定的老化途徑，以及激活它們的基因和壓力，使我們能夠預防和治療老年性疾病，或有一天能夠就如何最大限度地延長“健康壽命”提供個性化建議。就目前來說，我們可以堅持一些廣泛推薦的生活方式干預：堅持鍛煉和健康飲食。

[資料來源：Lindau Nobel Laureate Meetings]

[責任編輯：則 鳴]