王雷雨，蔡 明，石炳毅，王 強，袁 清，韋 星，許 亮，崔瀚文

(1解放軍醫(yī)學(xué)院，北京100853;2中國人民解放軍第309醫(yī)院、全軍器官移植研究所)

同種異體腎移植術(shù)是目前公認的治愈尿毒癥最有效的治療手段，隨著免疫誘導(dǎo)療法的廣泛應(yīng)用，該療法逐漸受到臨床肯定。目前，臨床多用巴利昔單抗、抗胸腺細胞球蛋白(ATG)進行免疫誘導(dǎo)［1］。1990～2012年，中國人民解放軍第309醫(yī)院、全軍器官移植研究所對10個民族的117例腎上腺機能不全患者施行腎移植治療，除活體供腎外，供腎者均為漢族。目前，關(guān)于免疫誘導(dǎo)療法對腎移植術(shù)后影響的研究較多，但關(guān)于漢族供腎對少數(shù)民族患者腎移植后的安全性尚不清楚。為此，我們進行了相關(guān)研究?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期接受腎移植患者117例，男82例、女35例，年齡16～66(40.40±11.24)歲。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎61例，腎炎15例，IgA腎病11例，糖尿病腎病9例，高血壓腎病7例，多囊腎6例，腎病綜合征5例，紫癜性腎病3例?；颊呙褡鍨椴刈?1例，蒙古族27例，滿族25例，回族17例，朝鮮族5例，壯族、維吾爾族各4例，苗族3例，土家族、鄂溫克族各1例?；颊呔?次腎移植，供腎者均為漢族;供受者ABO血型相符115例、不符2例(均為供者O型，受者AB型);PRA陰性，HLA配型良好，供受者淋巴細胞毒試驗＜3%。供腎冷缺血時間(9.56 ±2.63)h，熱缺血時間(5.90 ±1.48)min。將患者隨機分為A組48例、B組34例、C組35例，3組臨床資料(除民族外)比較有可比性。

1.2 方法

1.2.1 免疫誘導(dǎo)方案 A組將巴利昔單抗20 mg溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL中，分別于術(shù)前2 h、術(shù)后第4天靜滴，術(shù)后第1、2、3天分別靜注甲基強的松龍 1.0、0.5、0.5 g。B 組術(shù)前將 ATG 50 mg溶于0.9%氯化鈉注射液500 mL中緩慢靜滴，并于開放循環(huán)前、后各靜滴25 mg，術(shù)后連用3 d。C組不用任何免疫誘導(dǎo)方案，術(shù)后常規(guī)使用免疫抑制藥物。

1.2.2 免疫抑制方案 3組術(shù)前均口服嗎替麥考酚酯膠囊(MMF)1 g或麥考酚鈉腸溶片720 mg，術(shù)中開皮前和血循環(huán)開放前各靜滴甲基強的松龍0.5 g，術(shù)后采用常規(guī)免疫抑制方案［即環(huán)孢素軟膠囊(CsA)/他克莫司膠囊(FK506)+MMF+激素］。CsA起始量為6 mg/(kg·d)，術(shù)后前3個月谷濃度為250～300 ng/mL，以后保持在150～250 ng/mL;FK506起始量為0.1 mg/(kg·d)，術(shù)后前3個月谷濃度為8～12 ng/mL，以后保持在5～10 ng/mL;MMF起始量為750 mg/次、2次/d;術(shù)后第4天口服醋酸潑尼松起始量為40 mg/次、1次/d，之后每3 d減量5 mg，最后保持用量為5～10 mg/d。

1.2.3 巨細胞病毒(CMV)預(yù)防方案 待患者移植腎功能恢復(fù)正常且穩(wěn)定后，靜滴更昔洛韋10 mg/(kg·d)、2次/d，連用7 d后改為口服更昔洛韋片1 g/次、3次/d，與食物同服，連服3個月。

1.2.4 急性排斥反應(yīng)(AR)診斷標準 ①臨床表現(xiàn):尿量突然減少，對利尿劑反應(yīng)差或無反應(yīng)，發(fā)熱伴移植腎區(qū)脹痛，移植腎腫大、質(zhì)地變硬，全身乏力、水腫，體質(zhì)量增加，激素沖擊治療有效［2］。②實驗室檢查:血肌酐升高超過治療前的25%或連續(xù)2 d無其他原因地明顯升高，出現(xiàn)蛋白尿或血尿［2］。③超聲檢查:提示腎體積增大超過5%，血流量減少，動脈收縮期血流速度增加，舒張期血流速度降低或缺如，血流阻力指數(shù) ＞0.85，皮、髓質(zhì)分界模糊，腎竇回聲減弱［3］。④病理診斷:移植腎穿刺活檢證實為AR。

1.2.5 移植腎功能延遲恢復(fù)(DGF)診斷標準 臨床表現(xiàn)以少尿、無尿為主，且需行透析過渡治療;術(shù)后1周內(nèi)血肌酐＞400 μmol/L，且呈進行性上升趨勢，依賴透析治療［4］。

1.2.6 隨訪、觀察內(nèi)容 通過電話隨訪患者，了解并記錄其AR、肺部感染、DGF和不良事件的發(fā)生情況。

1.2.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，組間比較用單因素方差分析;計數(shù)資料以百分比表示，組間比較用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組術(shù)后AR發(fā)生率、感染率、恢復(fù)時間比較

見表1。3組共發(fā)生 AR 22例(18.8%)，其中8例行移植腎穿刺活檢，病理證實為T細胞介導(dǎo)的AR。根據(jù)AR程度采用不同劑量甲基強的松龍沖擊治療，較重者用0.5 g/d連續(xù)治療3 d，較輕者先后用0.5、0.3、0.3 g/d 沖擊治療3 d，治療后均恢復(fù)正常。

表1 3組術(shù)后AR發(fā)生率、感染率、恢復(fù)時間比較

2.2 總肺部感染發(fā)生率 3組術(shù)后發(fā)生肺部感染28例(23.9%)，均為細菌、真菌或病毒混合感染，其中13例出現(xiàn)CMV感染;A、B、C組總感染率分別為16.7%(8/48)、26.5%(9/34)、31.4%(11/35)，3 組比較P＞0.05;但3組CMV感染率分別為2.08%(1/48)、17.65%(6/34)、17.14%(6/35)，A 組明顯低于B、C 組(P 均 ＜0.05)，B、C 組比較 P ＞0.05。

2.3 DGF發(fā)生情況 3組術(shù)后共發(fā)生DGF 18例(15.4%)，均經(jīng)透析治療腎功能恢復(fù)正常;其中A、B、C 組 DGF 發(fā)生率分別為6.3%(3/48)、8.8%(3/34)、34.3%(12/35)，C組DGF發(fā)生率明顯高于 A、B組(P 均＜0.01)，A、B組比較 P ＞0.05。3組 DGF 發(fā)生時間、恢復(fù)時間、腎臟缺血時間比較P均＞0.05。

2.4 術(shù)后不良事件發(fā)生情況 A組術(shù)后發(fā)生糖尿病、器官衰竭、藥物中毒、繼發(fā)性癲癇、繼發(fā)性甲亢不良事件者分別為 0、1、1、0、1 例，B 組分別為 1、1、0、1、0例，C 組分別為 0、1、1、0、0 例，3 組比較 P 均 ＞0.05。

3 討論

免疫誘導(dǎo)療法用于腎移植由來已久［5］，大量研究表明，免疫誘導(dǎo)能降低腎移植術(shù)后患者AR和DGF的發(fā)生率，提高人/腎存活率，減少免疫抑制劑的維持劑量，減輕其毒副作用［6］，因此，免疫誘導(dǎo)已成為腎移植患者免疫抑制方案的重要組成部分。巴利昔單抗屬于IL-2受體特異性拮抗劑［7］，其通過特異性阻斷IL-2受體，抑制T細胞增殖活化而發(fā)揮作用，該藥對免疫系統(tǒng)的破壞程度較輕，毒副反應(yīng)較少。ATG屬于淋巴細胞清除劑［8］，其通過與T細胞表面的多種抗原靶向結(jié)合，以及淋巴細胞毒性、補體依賴性細胞溶解等途徑破壞T細胞、B細胞等淋巴細胞，從而發(fā)揮作用;該藥對免疫系統(tǒng)的破壞程度較重，可降低患者的抵抗力，且毒副作用較大。巴利昔單抗、ATG主要用于器官移植領(lǐng)域，抑制和預(yù)防器官移植后排斥反應(yīng)發(fā)生［9］。Brennan 等［10］觀察了供腎冷缺血時間超過24 h的高風(fēng)險腎移植患者術(shù)后1年內(nèi)的AR發(fā)生率，結(jié)果ATG組明顯低于IL-2受體拮抗劑組。Taber等［11］觀察了群體反應(yīng)性抗體較高和二次腎移植比例較高患者的術(shù)后1年內(nèi)AR發(fā)生率，發(fā)現(xiàn) ATG組低于 IL-2受體拮抗劑組。Kim等［12］研究顯示，ATG組患者的CMV等病毒感染發(fā)生率明顯高于IL-2受體拮抗劑組。

本研究觀察了巴利昔單抗、ATG誘導(dǎo)方案對少數(shù)民族患者行腎移植安全性的影響，結(jié)果顯示，巴利昔單抗組、ATG組的AR發(fā)生率明顯低于無免疫誘導(dǎo)組，且前兩組AR發(fā)生率相似，說明術(shù)前應(yīng)用巴利昔單抗或ATG行免疫誘導(dǎo)，可降低患者術(shù)后發(fā)生AR;3組肺部感染率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，說明免疫誘導(dǎo)治療并未增加患者行腎移植術(shù)后的肺部感染率。巴利昔單抗組CMV感染率低于其他兩組，說明巴利昔單抗降低患者術(shù)后CMV感染率優(yōu)于ATG，其原因可能是巴利昔單抗通過特異性阻斷IL-2受體，抑制T細胞增殖活化而發(fā)揮作用［14］。另外，巴利昔單抗組、ATG組的DGF發(fā)生率及透析時間與無免疫誘導(dǎo)組比較均有統(tǒng)計學(xué)差異，前兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異，說明免疫誘導(dǎo)治療可降低患者術(shù)后DGF發(fā)生率、縮短透析時間。本研究顯示，3組術(shù)后極少發(fā)生不良事件情況者，說明免疫誘導(dǎo)治療不影響患者術(shù)后不良事件發(fā)生，也可能與隨訪時間短、樣本量較少等因素有關(guān)。

總之，少數(shù)民族患者行腎移植后，采用巴利昔單抗、ATG行免疫誘導(dǎo)均可降低其AR和DGF的發(fā)生率，且不增加肺部感染率，巴利昔單抗在降低患者CMV感染率方面優(yōu)于ATG，兩種誘導(dǎo)方案都不影響患者術(shù)后不良事件發(fā)生。因此認為，兩種免疫誘導(dǎo)方案都可增加少數(shù)民族患者行腎移植的安全性，關(guān)于其對腎移植患者安全性的長期影響有待于進一步觀察。

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