許大輝，崔乃強(qiáng)，趙二鵬，么國(guó)旺

(1天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070;2天津市南開(kāi)醫(yī)院)

研究顯示，高脂血癥是引起胰腺炎(AP)的原因之一，國(guó)外報(bào)道其發(fā)生率為 1.3% ～3.8%［1］，國(guó)內(nèi)約為10.4%。目前，高脂血癥已成為國(guó)內(nèi)急性胰腺炎的第2病因［2］，其中重癥急性胰腺炎的發(fā)病率為12%～38%［3］，高脂血癥性輕型急性胰腺炎(HLMAP)以高甘油三脂血癥［4］為主要臨床特點(diǎn)。高甘油三酯血癥既是AP的病因，又是AP病情發(fā)展及惡化的重要條件，故迅速降低甘油三酯(TG)低于5.65 mmol/L，是其最主要的治療原則之一。國(guó)外學(xué)者將低分子肝素(LMWH)作為降脂藥物［3］，且采用 LMWH降低TG、治療 HLMAP［5，6］，但缺乏大病例樣本的佐證。為觀察LMWH降低血清TG水平、治療HLMAP的臨床療效，我們進(jìn)行了相關(guān)研究?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年1月～2012年12月在天津市南開(kāi)醫(yī)院住院的HLMAP患者75例，均符合2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胰腺疾病學(xué)組制定的《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(草案)》中的 HLAP診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，排除膽道疾患、酗酒、藥物、腫瘤、外傷等病因。將患者隨機(jī)分為A組27例、B組27例、C組21例，3組性別、年齡、急性生理功能與慢性健康量表Ⅱ(APACHEⅡ)評(píng)分、CT嚴(yán)重指數(shù)(CTSI)評(píng)分、TG水平比較均具有可比性(見(jiàn)表1)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 A組采用常規(guī)治療，包括禁食水、胃腸減壓、抑酸、抑酶、液體復(fù)蘇、抗炎、止痛、中藥清胰湯口服或胃管注入及灌腸等;B組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用LMWH，即低分子肝素鈣0.4 mL皮下注射，12 h一次，連用3 d;C組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用血液凈化治療，即血液濾過(guò)連續(xù)6 h，以枸櫞酸鈉抗凝處理。

表1 3組性別、年齡、APACHEⅡ評(píng)分、CTSI評(píng)分、TG比較

1.2.2 觀察指標(biāo) 記錄3組治療前(T0)、治療24 h后(T1)的血清TG、血淀粉酶(AMY)及TG治療達(dá)標(biāo)(＜5.65 mmol/L)時(shí)間(T2)，以評(píng)估LMWH降低血清TG水平、治療HLMAP的療效。正常參考值:TG為0.4～1.7 mmol/L，血AMY＜100 U/L。同時(shí)檢測(cè)3組各時(shí)間點(diǎn)的血小板(PLT)、纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、尿素(BUN)、肌酐(Cr)變化，評(píng)估LMWH的不良反應(yīng)。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，多組比較用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料、重復(fù)測(cè)量資料的方差分析檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組不同時(shí)間點(diǎn)的血清TG、AMY比較 見(jiàn)表2。

表2 3組不同時(shí)間點(diǎn)的血清TG、AMY比較(±s)

表2 3組不同時(shí)間點(diǎn)的血清TG、AMY比較(±s)

注:與 A 組同期比較，*P ＜0.05;與 B 組同期比較，#P ＜0.05

組別 n TG(mmol/L)AMY(U/L)T0 T1T0 T1 A 組 27 17.11 ±6.28 14.29 ±20.65 661.78 ±457.14 306.22 ±350.51 B 組 27 17.81 ±6.25 6.18 ± 2.49* 514.07 ±192.17 269.48 ± 94.54*C 組 21 19.62 ±5.24 5.90 ± 2.03*# 303.90 ±313.14 82.00 ± 41.97*#

2.2 3組TG治療達(dá)標(biāo)時(shí)間比較 A、B、C組TG治療達(dá)標(biāo)時(shí)間分別為(94.22 ±43.10)、(37.85 ±12.09)、(48.00 ±33.08)h，A 組高于 B、C 組(P 均＜0.05)，B、C 組比較 P ＞0.05。

2.3 3組各時(shí)間點(diǎn)的凝血與腎功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。3 組各時(shí)間點(diǎn)的 PLT、APTT、PT、FIB、BUN、Cr比較，P 均 ＞0.05。

3 討論

表3 3組各時(shí)間點(diǎn)的凝血與腎功能指標(biāo)比較(±s)

注:3組各項(xiàng)指標(biāo)比較，P均＞0.05

組別 n 凝血指標(biāo)APTT(s) PT(s) FIB(g/L) PLT(×109/L)腎功能指標(biāo)BUN(mmol/L) Cr(μmol/L)A組27 T0 26.38 ±5.20 10.85 ±0.87 4.48 ±1.72 226.78 ±47.96 6.77 ± 9.22 59.45 ±20.79 T1 25.44 ±5.89 10.97 ±0.65 4.13 ±1.34 226.67 ±50.49 10.73 ±13.64 69.84 ±36.80 T2 25.45 ±5.50 11.38 ±0.67 3.81 ±1.11 227.89 ±54.33 10.03 ±13.96 67.06 ±22.98 B組 27 T0 26.76 ±7.00 11.26 ±1.42 4.93 ±1.87 219.19 ±63.02 8.91 ±12.59 81.13 ±60.65 T1 27.28 ±3.61 11.43 ±1.00 4.84 ±1.56 204.41 ±56.27 7.01 ± 6.23 71.96 ±44.12 T2 26.94 ±3.27 11.63 ±1.11 4.72 ±1.32 215.30 ±62.82 7.11 ± 7.69 74.44 ±43.98 C組 21 T0 24.92 ±4.00 11.08 ±1.00 4.41 ±1.20 216.76 ±80.38 4.52 ± 1.53 53.50 ±25.87 T1 25.13 ±4.20 11.02 ±0.91 4.27 ±0.61 198.81 ±75.74 5.02 ± 1.30 53.80 ±16.28 T2 25.19 ±4.25 11.06 ±0.65 4.29 ±0.61 201.52 ±73.78 7.11 ± 9.03 56.89 ±16.58

高脂血癥分為原發(fā)性、繼發(fā)性兩類，原發(fā)性高脂血癥一般指家族性高脂血癥，患者往往存在基因缺陷，引起脂蛋白脂肪酶(LPL)、載脂蛋白C-Ⅱ(apoC-Ⅱ)功能不足或缺失，導(dǎo)致高脂血癥發(fā)生。LPL由肌肉及脂肪組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞合成與分泌，是TG代謝、分解的關(guān)鍵酶;apoC-Ⅱ是LPL分解TG過(guò)程中最重要的輔助因子。繼發(fā)性高脂血癥一般伴隨長(zhǎng)時(shí)間飲酒、代謝綜合征、糖尿病、肥胖、妊娠、甲狀腺功能低下、藥物(雌激素類、甾體類、抗轉(zhuǎn)錄藥物等)、腎臟疾病、自身免疫性因素而發(fā)生［7］。高脂血癥是否伴發(fā)AP，與患者的TG水平直接相關(guān)，而與膽固醇、低密度脂蛋白無(wú)關(guān)。目前認(rèn)為，TG ＞11.3 mmol/L且屬于 Fredrickson＇s分類中的Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ類高脂血癥，是伴發(fā)AP的危險(xiǎn)因素之一。

眾所周知，各類AP的直接發(fā)生機(jī)制是胰液自身消化;但對(duì)高脂血癥導(dǎo)致胰腺自身消化的發(fā)病機(jī)制，目前尚無(wú)明確結(jié)論，其可能機(jī)制包括高TG與其水解形成的游離脂肪酸結(jié)合鈣離子易引起胰腺毛細(xì)血管阻塞、游離脂肪酸形成酸性環(huán)境損傷胰腺毛細(xì)血管，甚則激活胰酶等［8］。因此，根據(jù)HLMAP病因及可能的病理過(guò)程，除常規(guī)治療外，迅速降低TG水平是其主要治療原則之一。常用的治療高甘油三脂血癥的方案有血液凈化、LMWH、胰島素、apoC-Ⅱ及纖維酸類藥物等［1，9-11］。文獻(xiàn)報(bào)道，LMWH可通過(guò)上調(diào)LPL活性而迅速降低 TG水平，治療 HLMAP［12，13］。Qiu 等［14］研究表明，LMWH 通過(guò)下調(diào)血中TNF-α、內(nèi)皮因子-1水平，發(fā)揮其抗血栓作用，改善胰腺微循環(huán)。此結(jié)論為L(zhǎng)MWH治療HLMAP提供了理論依據(jù)。本文研究結(jié)果顯示，LMWH、血液凈化對(duì)降低TG水平、治療HLMAP均有效，即伴隨TG降低，患者的AMY下降、病情明顯改善，兩種治療的療效比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示治療HLMAP時(shí)，LMWH降低TG的療效確切，且比血液凈化簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、實(shí)用。

目前，應(yīng)用LMWH治療HLAP可能出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為出血及腎功能受損［5］。本研究結(jié)果表明，3組治療前后的凝血與腎功能指標(biāo)均無(wú)明顯變化，說(shuō)明LMWH治療HLMAP是安全的。有報(bào)道認(rèn)為，長(zhǎng)期應(yīng)用LMWH可降低LPL水平，可能導(dǎo)致高脂血癥［15-16］。因本文對(duì)3組未行TG檢測(cè)，故無(wú)法明確長(zhǎng)期應(yīng)用LMWH是否影響LPL水平而致高脂血癥。

總之，LMWH是治療HLMAP有效、經(jīng)濟(jì)、安全的治療方法，值得臨床推廣應(yīng)用;但其長(zhǎng)期應(yīng)用是否導(dǎo)致高脂血癥等，有待進(jìn)一步研究。

［1］Fortson MR，F(xiàn)reedman SN，Webster PD.Clinical assessment of hyperlipidemic pancreatitis［J］.Am J Gastroenterol，1995，90(12):2134-2139.

［2］肖洪波，李明賢，賈林.急性胰腺炎994例病因分析［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2006，9(15):1786-1787.

［3］Mao EQ，Tang YQ，Zhang SD.Formalized therapeutic guideline for hyperlipidemic severe acute pancreatitis［J］.World J Gastroenterol，2003，9(11):2622-2626.

［4］中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胰腺疾病學(xué)組.中國(guó)急性胰腺炎診治指南(草案)［J］.中華消化雜志，2004，7(3):62-64.

［5］Cheema U，Noman N.Subcutaneous heparin for treatment of hypertriglyceridemia-induced pancreatitis［J］.Am J Health Syst Pharm，2012，69(14):1187-1188.

［6］Lu XS，Qiu F，Li JQ，et al.Low molecular weight heparin in the treatment of severe acute pancreatitis:a multiple centre prospective clinical study［J］.Asian J Surg，2009，32(2):89-94.

［7］Yuan G，Al-Shali KZ，Hegele RA.Hypertriglyceridemia:its etiology，effects and treatment［J］.CMAJ，2007，176(8):1113-1120.

［8］ Havel RJ.Approach to the patient with hyperlipidemia［J］.Med Clin North Am，1982，66(2):319-333.

［9］Baggio G，Manzato E，Gabelli C，et al.Apolipoprotein C-Ⅱ deficiency syndrome.Clinical features，lipoprotein characterization，lipase activity，and correction of hypertriglyceridemia after apolipoprotein C-Ⅱ administration in two affected patients［J］.J Clin Invest，1986，77(2):520-527.

［10］Monga A，Arora A，Makkar RP，et al.Hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis-treatment with heparin and insulin［J］.Indian J Gastroenterol，2003，22(3):102-103.

［11］Ho KM，Yeo J.Plasmapheresis in the management of pancreatitis related to hypertriglyceridaemia［J］.Anaesth Intensive Care，1999，27(1):117.

［12］Jain D，Zimmerschied J.Heparin and insulin for hypertriglyceridemia-induced pancreatitis:case report［J］.Scientific World Journal，2009，9(2):1230-1232.

［13］Jain P，Rai RR，Udawat H，et al.Insulin and heparin in treatment of hypertriglyceridemia-induced pancreatitis［J］.World J Gastroenterol，2007，13(18):2642-2643.

［14］Qiu F，Lu XS，Huang YK.Effect of low molecular weight heparin on pancreatic micro-circulation in severe acute pancreatitis in a rodent model［J］.Chin Med J，2007，120(24):2260-2263.

［15］Abu Musa AA，Usta IM，Rechdan JB，et al.Recurrent hypertriglyceridemia-induced pancreatitis in pregnancy:a management dilemma［J］.Pancreas，2006，32(2):227-228.

［16］Whayne TF Jr.Concerns about heparin therapy for hypertriglyceridemia［J］.Arch Intern Med，2010，170(1):108-109.