張志堅，葛永瓊，肖靜，鄒耀兵，江思德，張建新，唐明山

（重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 401320）

血漿同型半胱氨酸水平與腦梗死后輕度認知功能障礙的相關(guān)性研究

張志堅，葛永瓊，肖靜，鄒耀兵，江思德，張建新，唐明山

（重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 401320）

目的探討腦梗死(CI)后輕度認知功能障礙(MCI)與空腹血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平的關(guān)系，并分析影響認知功能障礙和血漿Hcy水平的相關(guān)因素。方法收集重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院2011年1月至2012年12月門診及住院的腦梗死后MCI患者76例(MCI組)，同期收集單純腦梗死患者45例(CI組)，并設(shè)健康對照35例(對照組)。檢測入選對象的Hcy水平、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血糖、血脂、糖化血紅蛋白(HbA1c)、葉酸(FA)、維生素B12(VitB12)、血肌酐(Scr)、血尿酸(UA)等指標。結(jié)果FA、VitB12、UA均為Hcy影響因素(OR值分別為0.74、0.86、0.53，P＜0.05)。MCI組患者的血漿Hcy水平為(17.65±5.6)μmol/L，明顯高于CI組的(10.75±3.5)μmol/L和對照組的(6.23±1.1)μmol/L，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；血漿Hcy水平對預(yù)測腦卒中患者是否發(fā)生MCI有一定的價值(ROC曲線下面積為0.825，95%CI為0.758～0.893，P＜0.01)；Logistic回歸分析顯示，SBP、血漿CRP、UA、LDL-C、FA、VitB12、Hcy均是老年腦梗死后MCI的影響因素（OR值分別為：1.65、1.25、1.11、1.40、0.84、0.98、3.58，P＜0.05或P＜0.01)。結(jié)論老年腦梗死后MCI形成有多種影響因素，其中血漿同型半胱氨酸水平可能在其中占有重要地位。

同型半胱氨酸；老年人；認知障礙；腦梗死；多元回歸分析

隨著經(jīng)濟的不斷發(fā)展和社會長足的進步，人們對健康的需求不斷提高，對生活質(zhì)量的要求越來越高，而作為與腦血管疾病、認知功能障礙、神經(jīng)退行性變等疾病密切相關(guān)的同型半胱氨酸(Homocysteine， Hcy)這一生物代謝重要的中間產(chǎn)物也得到了極大的關(guān)注。卒中后認知功能障礙(MCI)是腦血管疾病常見并發(fā)癥之一，發(fā)病率為20%～30%[1-2]。認知障礙影響腦卒中患者社會適應(yīng)能力及神經(jīng)功能的康復(fù)，目前卒中后認知障礙得到越來越多的重視。本研究旨在探討血漿Hcy對老年初發(fā)腦卒中后MCI的作用及預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2011年1月至2012年12月在重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的老年(≥65歲)腦梗死(CI)患者(近1年內(nèi)初發(fā)腦梗死者)389例。所有患者均符合全國腦血管病會議通過的診斷標準[3]，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診。從中篩選單純腦梗死45例為單純腦梗死組(CI組)；76例腦梗死合并MCI患者為MCI組，按1999年P(guān)etersen等[4]提出的MCI診斷標準：(1)主訴是周圍人訴說有記憶障礙；(2)他覺有明顯記憶障礙；(3)記憶以外的認知功能正常；(4)對日常生活無影響；(5)未達到癡呆的診斷標準；(6)簡明智力狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State examination，MMSE)得分：文盲15～19分，小學(xué)程度18～22分，中學(xué)及以上22～28分。篩選體檢中心老年健康體檢者35例為對照組(無高血壓、糖尿病及嚴重心腦肝腎等疾病、惡性腫瘤、抑郁狀態(tài)、大量飲酒等)。所有患者未服用影響Hcy藥物2個月以上，如葉酸、VitB12等。本研究通過醫(yī)院倫理學(xué)會批準，所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集對所有患者進行詳細病史記錄，詳細體格檢查(身高、體質(zhì)量、血壓等)，體質(zhì)指數(shù)(BMI)＝體質(zhì)量(kg)/身高(m)2。

1.2.2 血液標本采集及相關(guān)指標測定所有研究對象均于清晨空腹抽取肘前靜脈血，分別檢測空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、Hcy、維生素B12(VitB12)、葉酸(FA)。Hcy采用高效液相色譜分析法檢測(BACKMANYNCHRON-1800儀器)；HbAlc采用HA-8160全自動糖化血紅蛋白分析儀；FPG檢測采用日立7600C全自動生化分析儀；FA采用微粒子酶聯(lián)免疫分析法測定；VitB12采用陰離子捕獲技術(shù)微粒子酶聯(lián)免疫分析法測定(美國貝曼公司)；一般生化指標采用全自動生化分析儀(德國西門子2400全自動生化分析儀)測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS11.5統(tǒng)計分析軟件，計量資料以均數(shù)±標準差(x-±s)表示，計量資料采用Kolmogorov-Smirnov檢驗判斷是否符合正態(tài)分布；符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)其多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；影響Hcy因素的分析采用多元線性回歸分析，并以受試者工作曲線(ROC)預(yù)測其診斷價值，對可影響腦卒中后MCI的危險因素行Logistic分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征及相關(guān)生化指標三組研究對象在性別、年齡、教育程度、BMI、舒張壓(DBP)、TC、TG、ALT、AST、GGT、BUN、Scr、HbA1c、FPG、2 hPG方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。CI組及MCI組SBP、CRP、UA、HDL-C、LDL-C、FA、VitB12、Hcy均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)。CI組及MCI組之間DBP、TC、TG、HDL-C、Scr、ALT、AST、GGT、HbA1c、FPG、2 hPG差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05)。MCI組FA、VitB12水平明顯低于對照組和CI組(P＜0.05)。MCI組CRP、LDL-C、UA、Hcy水平明顯高于對照組和CI組(P＜0.01)。而CI組Hcy較對照組比較明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。以Hcy為應(yīng)變量進行多元線性回歸分析顯示，F(xiàn)A、VitB12、UA均為Hcy影響因素(OR值分別為0.74，0.86，0.53，P＜0.05)。

表1 三組的一般臨床特征和相關(guān)生化指標比較(±s)

表1 三組的一般臨床特征和相關(guān)生化指標比較(±s)

注：與對照組比較，aP＜0.05,bP＜0.01；與CI組比較，cP＜0.05,dP＜0.01。

指標男/女(例)年齡(歲)教育程度(年) BMI(kg/m2) SBP(mmHg) DBP(mmHg) ALT(U/L) AST(U/L) GGT(U/L) CRP(mg/L) Scr(μmol/L) UA(mmol/L) BUN(mmol/L) TG(mmol/L) TC(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-L(mmol/L) FPG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L) HbA1c(%) FA(ug/L) VitB12(ng/L) Hcy(μmol/L)對照組(n=35) 24/11 66.5±4.3 6.5±2.2 22.8±4.0 129±19 72±5 30±3 35±4 31±5 1.57±0.03 59±23 235±35 5.3±1.5 1.65±0.58 4.56±0.85 1.78±0.24 1.54±0.60 4.65±0.71 6.38±1.51 4.78±0.35 15.23±1.03 604±59 6.23±1.1 CI組(n=45) 30/15 67.8±3.9 6.3±2.0 23.2±4.3 132±17 75±6 31±5 33±5 32±8 5.26±0.21b72±25 358±65a5.9±2.3 1.75±0.55 4.65±0.98 2.03±0.45a1.25±0.31a4.71±0.65 6.88±1.42 5.01±0.24 13.91±0.86 597±72 10.75±3.5aMCI組(n=76) 52/24 66.3±4.1 6.4±2.5 22.3±4.2 145±20bd78±8 33±6 34±6 30±6 12.04±1.25bd74±28 405±51bc6.0±2.6 1.73±0.63 4.69±1.03 3.04±0.87bc1.05±0.12b4.56±0.55 6.67±1.13 4.89±0.29 7.31±0.95bd468±39bd17.65±5.6bd

2.2 血漿Hcy水平與腦梗死后MCI的關(guān)系以Hcy預(yù)測腦梗死后MCI的ROC為0.825，SE=0.035，95%CI為0.758～0.893，P＜0.01，顯示Hcy對腦梗死后MCI具有較強的預(yù)測作用，見圖1。

圖1 血漿Hcy水平預(yù)測腦卒中后MCI的ROC曲線

2.3 腦梗死合并MCI的多因素分析SBP、CRP、UA、LDL-C、FA、VitB12、Hcy均為腦梗死合并MCI的危險因素(均P＜0.05)。其中Hcy回歸系數(shù)β值最大，為0.39，OR值最高，為3.58，見表2。

表2 腦梗死患者合并MCI多因素Logistic回歸分析

3 討論

隨著經(jīng)濟、社會的不斷發(fā)展，老年人生活質(zhì)量問題得到不斷重視。國內(nèi)外流行病學(xué)資料表明輕度認知功能障礙(MCI)患病率逐年增高，若不盡早關(guān)注并給予相應(yīng)處理，將會逐漸加重，從而影響老年人生活質(zhì)量，同時增加家庭及社會負擔(dān)[5]。高Hcy血癥近年來得到醫(yī)學(xué)界的高度重視，它與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、彌漫性動脈硬化等關(guān)系密切；同時也是腦血管病、血管性認知功能障礙、血管性癡呆的獨立危險因素[6-8]。Vermeer等[9]在一項前瞻性研究中對血Hcy水平與無癥狀腦梗死和白質(zhì)損害橫斷關(guān)系進行分析，發(fā)現(xiàn)無癥狀腦梗死和白質(zhì)損害程度和皮質(zhì)白質(zhì)損害范圍與Hcy顯著相關(guān)，說明Hcy可以通過一定途徑影響認知功能。本研究Logistic回歸分析結(jié)果表明血中Hcy水平升高是腦卒中后MCI的獨立危險因素。而ROC曲線分析則發(fā)現(xiàn)Hcy對老年腦卒中后MCI有82.5%的預(yù)測值，說明血中Hcy升高對腦卒中后MCI發(fā)生有一定的預(yù)測價值。

Hcy水平受很多因素的影響，遺傳及各種生理病理因素均能引起血中Hcy水平的變化。Hcy代謝過程中涉及眾多催化酶，如甲烯四氫葉酸還原酶、甲硫氨酸合成酶、胱硫醚綜合酶等，當(dāng)其編碼基因缺陷都會影響Hcy代謝障礙，從而影響血中Hcy水平，常見的如MTHFR基因多態(tài)性、CβS基因多態(tài)性及蛋氨酸合成酶基因多態(tài)性等[10-11]。而生理因素中包括年齡、腎小球濾過率、各種激素水平、飲食結(jié)構(gòu)都可影響Hcy水平。而吸煙、飲酒、FA、維生素B6、維生素B12缺乏，腎功能不全、甲狀腺功能減退、糖尿病等病理因素也可影響Hcy水平；其次某些藥物如酰胺咪嗪、異煙肼、煙酸、苯妥英鈉等也可影響Hcy水平[12]。本研究通過Logistic分析顯示SBP、CRP、UA、LDL-C、FA、VitB12、Hcy均為腦卒中后MCI相關(guān)危險因素，但Hcy回歸系數(shù)最大(β值=0.69)，OR值3.64，說明Hcy水平在腦卒中后MCI中起到極重要的作用。

Hcy導(dǎo)致MCI涉及多方面的機制：(1)Hcy的興奮性毒性[13-14]，Hcy是一種興奮性氨基酸，Hcy及其代謝產(chǎn)物都是離子型(N-甲基-D-天冬氨酸受體)及其代謝型谷氨酸受體的激動劑。Hcy與該N-甲基-D-天冬氨酸受體結(jié)合后引起大量鈣內(nèi)流，導(dǎo)致鈣超載，使線粒體及激活蛋白酶、磷酸酯酶、NO合成酶、核酸酶等受損，導(dǎo)致細胞代謝障礙，功能受損。(2)氧化應(yīng)激：高濃度Hcy能減少抗氧化劑含量，升高氧自由基、過氧化氫、丙二醛含量[15]；同時高濃度Hcy下，轉(zhuǎn)錄因子NF-κB與DNA結(jié)合明顯增強，加速細胞凋亡的發(fā)生[16]；損傷細胞能量代謝，降低三羧酸循環(huán)相關(guān)酶含量，大腦皮層細胞突觸Na-K+-ATP酶活性明顯降低[17]。(3)損傷血管：Hcy可促進低密度脂蛋白膽固醇氧化，導(dǎo)致血管壁增厚；導(dǎo)致血管舒縮功能紊亂；促進腦動脈硬化；抑制蛋白C-血栓調(diào)節(jié)素的抗凝活性，促進血栓形成；引起腦室旁脫髓鞘改變，從而損傷認知功能[18]。(4)抑制甲基化：Hcy濃度升高后使細胞內(nèi)S-腺苷半胱氨酸增加，S-腺苷甲硫氨酸含量降低，導(dǎo)致體內(nèi)甲基化酶活性降低，抑制體內(nèi)眾多重要的甲基化作用。引起磷酸化P-tau蛋白增多、加速β淀粉狀蛋白形成、下調(diào)早老素基因表達，從而導(dǎo)致神經(jīng)細胞功能受損[19-20]。

綜上所述，Hcy是MCI中一個重要的物質(zhì)，高Hcy血癥為腦卒中后MCI的重要的危險因素。在治療腦卒中患者時，除將神經(jīng)功能恢復(fù)、肢體功能康復(fù)等作為基本治療外，也應(yīng)高度重視血漿Hcy水平。

[1]Lee MJ,Seo SW,Na DL,et al.Synergistic effects of ischemia and β-amyloid burden on cognitive decline in patients with subcortical vascularmild cognitive impairment[J].JAMA Psychiatry,2014,71 (4):412-422.

[2]Snowden JS,Thompson JC,Stopford CL,et al.The clinical diagnosis of early-onset dementias:diagnostic accuracy and clinicopathological relationships[J].Brain,2011,134(Pt9):2478-2492.

[3]全國腦血管病會議.各類腦血管病診斷要點[J].中華神經(jīng)科雜志, 1996,29:379-380.

[4]Frings L,Yew B,Flanagan E,et al.Longitudinal grey and white matter changes in frontotemporal dementia and Alzheimer's disease [J].PLoS One,2014,9(3):e90814.

[5]Cai Z,Yan LJ.Rapamycin,Autophagy,and Alzheimer's Disease[J]. J Biochem Pharmacol Res,2013,1(2):84-90.

[6]Raponi G,Teggi R,Gatti O,et al.Postural control in patients after a recent vestibular neuritis with hyperhomocysteinemia[J].Indian J Otolaryngol Head Neck Surg,2013,65(2):146-150.

[7]Mierzecki A,Bukowska H,K?oda K,et al.Homocysteine and metabolic risk factors in individuals with family history of premature ischemic stroke[J].PolArch Med Wewn,2013,123(6):282-288.

[8]Feng C,Bai X,Xu Y,et al.Hyperhomocysteinemia associates with small vessel disease more closely than large vessel disease[J].Int J Med Sci,2013,10(4):408-412.

[9]Vermeer SE,van Dijk EJ,Koudstaal PJ,et al.Homocysteine,silent brain infarcts,and white matter lesions:The Rotterdam Scan Study [J].Ann Neurol,2002,51(3):285-289.

[10]劉懷翔,張哲成,談曉牧,等.胱硫醚β合成酶基因突變及負荷后同型半胱氨酸水平與青年腦梗死[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2005, 31(2):115-118.

[11]Tsai MY,Bignell M,Yang F,et al.Polygenic influence on plasma homocysteine:associationoftwoprevalentmutations,the 844ins68 of cystathionine beta-synthase and A(2756)G of methionine synthase,with lowered plasma homocysteine levels[J].Atherosclerosis,2000,149(1):131-137.

[12]嚴春梅,李燕.高同型半胱氨酸血癥與血管性認知功能障礙[J].醫(yī)學(xué)綜述,2008,14(21):3275-3278.

[13]Kuszczyk M,Gordon-Krajcer W,Lazarewicz JW.Homocysteine-induced acute excitotoxicity in cerebellar granule cells in vitro is accompanied by PP2A-mediated dephosphorylation of tau[J].Neurochem Int,2009,55(1-3):174-180.

[14]Azimova JE,SergeevAV,Korobeynikova LA,et al.Effects of MTHFR gene polymorphism on the clinical and electrophysiological characteristics of migraine[J].BMC Neurol,2013,13:103.

[15]Matté C,Scherer EB,Stefanello FM,et al.Concurrent folate treatment prevents Na+,K+-ATPase activity inhibition and memory impairments caused by chronic hyperhomocysteinemia during rat development[J].Int J Dev Neurosci,2007,25(8):545-852.

[16]Chern CL,Huang RF,Chen YH,et al.Folate deficiency-induced oxidative stress and apoptosis are mediated via homocysteine-dependent overproduction of hydrogen peroxide and enhanced activation of NF-kappaB in human Hep G2 cells[J].Biomed Pharmacother, 2001,55(8):434-442.

[17]Gironi M,Bianchi A,Russo A,et al.Oxidative imbalance in different neurodegenerative diseases with memory impairment[J].Neurodegener Dis,2011,8(3):129-137.

[18]Rhodehouse BC,Mayo JN,Beard RS Jr,et al.Opening of the blood-brain barrier before cerebral pathology in mild hyperhomocysteinemia[J].PLoS One,2013,8(5):e63951.

[19]Agnati LF,Genedani S,Leo G,et al.Abeta peptides as one of the crucial volume transmission signals in the trophic units and their interactions with homocysteine.Physiological implications and relevance for Alzheimer's disease[J].J Neural Transm,2007,114(1): 21-31.

[20]Fuso A,Nicolia V,Cavallaro RA,et al.B-vitamin deprivation induces hyperhomocysteinemia and brain S-adenosylhomocysteine,depletes brain S-adenosylmethionine,and enhances PS1 and BACE expression and amyloid-beta deposition in mice[J].Mol Cell Neurosci,2008,37(4):731-746.

Correlation between plasma total homocysteine and mild cognitive impairment in senile patients with cerebral infarction.

ZHANG Zhi-jian,GUO Yong-qiong,XIAO Jing,ZOU Yao-bing,JIANG Si-de,ZHANG Jian-xin,TANG

Ming-shan.
Department of Neurology,the People's Hospital of Ba'nan District,Chongqing 401320,CHINA

ObjectiveTo explore the correlation between fasting plasma total homocysteine(Hcy)level and mild cognitive impairment(MCI)in senile patients with cerebral infarction(CI)and the relationship between MCI and Hcy level.MethodsSeventy-six senile CI patients with MCI in our hospital from January 2011 to December 2012 were recruited as the MCI group,while 45 senile CI patients were recruited as the CI group.35 healthy elders were recruited as the control group.The parameters of C-reactive protein(CRP),Hcy,total glyceride(TG),total cholesterol (TC),low density lipoprotein-C(LDL-C),high density lipoprotein-C(HDL-C),Serun creatinine(SCr),Hemoglobin A1c(HbA1c),fasting plasma glucose(FPG),2 h plasma glucose(2 hPG),folic acid(FA)and vitamin B12(VitB12)were detected.ResultsLogistic regression analysis showed that FA,VitB12and UA(OR value:0.74,0.86,0.53,P＜0.05) were independent risk factors of Hcy.Patients in MCI group had a higher level of Hcy than that in CI group and control group[(17.65±5.6)μmol/L vs(10.75±3.5)μmol/L and(6.23±1.1)μmol/L,P＜0.01].ROC curve showed that Hcy level was valuable in predicting the occurrence of mild cognitive impairment in senile patients with CI(AUC 0.825, 95%CI 0.758～0.893，P＜0.01).Logistic regression analysis showed that SBP,CRP,UA,LDL-C,FA,VitB12and Hcy [OR value:1.65,1.25,1.11,1.40,0.84,0.98,3.58,(P＜0.05 or P＜0.01)]were independent risk factors of mild cognitive impairment in senile CI patients.ConclusionThere were multiple factors that could induce mild cognitive impairment in senile patients with CI mellitus,in which Hcy level might play an important role.

Homocysteine;Senile;Cognitive impairment;Cerebral infarction;Logistic regression analysis

R743.33

A

1003—6350（2014）17—2510—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.17.0983

2014-03-10)

重慶市衛(wèi)生局科研項目（編號：2011-2-527）；“天士力杯”腦血管病科學(xué)研究基金項目(編號：TSL2011040)

唐明山。E-mail：tungms@126.com。