王艷，管一平，蔡雪

(宜賓市第二人民醫(yī)院南區(qū)內(nèi)科，四川宜賓 644000）

利拉魯肽治療多種藥物聯(lián)用療效不佳的肥胖2型糖尿病患者療效觀察

王艷，管一平，蔡雪

(宜賓市第二人民醫(yī)院南區(qū)內(nèi)科，四川宜賓 644000）

目的觀察利拉魯肽對多種口服降糖藥物聯(lián)用并和胰島素聯(lián)合治療療效不佳的肥胖2型糖尿病患者的臨床療效和安全性。方法選擇對多種口服降糖藥物聯(lián)用并和胰島素聯(lián)合治療療效不佳的肥胖2型糖尿病患者21例，在原有治療基礎(chǔ)上加用利拉魯肽治療12周。觀察比較治療前后的空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、體重指數(shù)(BMI)、血脂、血壓、空腹胰島素（FIns）、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)(HOMA-β)、胰島素使用量及不良反應(yīng)等指標(biāo)。結(jié)果加用利拉魯肽治療12周后，患者的FBG、2 hPBG、HbA1c、TG、BMI、FIns、HOMA-IR、胰島素用量均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療后的HOMA-β與治療前比較明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。主要的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)及低血糖，但兩者均較輕微且短暫。結(jié)論對多種口服降糖藥物聯(lián)用且和胰島素聯(lián)合治療后血糖仍控制欠佳的肥胖2型糖尿病患者，利拉魯肽可有效控制血糖，改善胰島素抵抗，提高胰島素敏感性，增強胰島β細(xì)胞功能。

糖尿病；肥胖；利拉魯肽

繼心腦血管疾病和癌癥之后，糖尿病目前已成為第三位嚴(yán)重危害人民身體健康的慢性非傳染性疾病，特別是在我國糖尿病患病率的增長速度居全球首位。預(yù)計到2025年，全世界糖尿病患者將達(dá)到3.66億，其中90%為2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)[1]。隨著我國經(jīng)濟的快速發(fā)展及人們飲食結(jié)構(gòu)與習(xí)慣的改變，2型糖尿病中肥胖的患者也在逐漸增加。在臨床中我們發(fā)現(xiàn)，與非肥胖的2型糖尿病患者比較，肥胖的2型糖尿病患者飲食更加不易控制，運動量減少明顯，且胰島素抵抗更加突出，血糖更難以達(dá)標(biāo)，更容易并發(fā)糖尿病的大血管并發(fā)癥，出現(xiàn)嚴(yán)重的心腦血管疾病，病情相對進(jìn)展較快。本研究中的21例肥胖2型糖尿病患者均選用多種口服降糖藥物聯(lián)用，且同時使用胰島素，但血糖仍控制欠佳。利拉魯肽(1iraglutide)是一種新型治療2型糖尿病的長效胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的類似物[2]。通過多次基礎(chǔ)及臨床試驗證實利拉魯肽可以更有效的使肥胖2型糖尿病病員的血糖水平達(dá)標(biāo)，降低體重，改善胰島素抵抗，是2型糖尿病肥胖患者治療的新選擇。筆者選用2012年1月至2013年5月對多種口服降糖藥物聯(lián)用并和胰島素聯(lián)合治療療效不佳的肥胖T2DM患者，在原有治療基礎(chǔ)上加用利拉魯肽進(jìn)行治療，以評價利拉魯肽的療效和安全性，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2012年1月至2013年5月在我院南區(qū)內(nèi)科住院及門診的患者21例，其中男性15例，女性6例；年齡36～65歲，平均(52.4±6.1)歲。病程2～15年，平均(7.6±3.6)年。體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)均＞25 kg/m2，平均(28.6±1.8)kg/m2。糖尿病治療史：21例患者均應(yīng)用多種口服降糖藥物，并且聯(lián)合使用胰島素治療。診斷均符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。并排除1型糖尿病及特殊類型糖尿病，近期無糖尿病酮癥酸中毒及高滲狀態(tài)發(fā)生，無嚴(yán)重的心、肝、腦、腎等重要臟器病變，無急慢性感染、腫瘤和自身免疫性疾病等病變。入組時空腹血糖均(Fasting blood glucose，F(xiàn)BG)≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(Postprandial blood glucose，2 h PBG)≥11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白(HemoglobinAlc，HbAlc)≥7.0%。入選者治療前均采用生活方式干預(yù)+多種口服降糖藥聯(lián)用并和胰島素聯(lián)合治療，血糖均未能達(dá)標(biāo)。

1.2 方法入選患者在原有治療基礎(chǔ)上加用利拉魯肽注射液(商品名：諾和力，丹麥諾和諾德制藥公司生產(chǎn))，根據(jù)血糖下降情況原有降糖藥物(包括口服降糖藥物和胰島素)酌情減量或停用，服用降壓及調(diào)脂藥物者則維持原治療方案不變，利拉魯肽起始使用劑量為0.6 mg/次，1次/d；2周后根據(jù)血糖水平調(diào)整1次使用劑量，最終使用劑量有0.6 mg、1.2 mg，觀察治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)對全部2型糖尿病患者治療前及治療12周后皆給予測量其體重、身高和血壓，囑禁食至少10 h，然后取靜脈血檢測血中的FBG、2 hPBG、HbA1c、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹胰島素水平(FIns)，統(tǒng)計治療前后胰島素每日使用總量，并計算體重指數(shù)(BMI)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)(HOMA-β)，BMI=體重(kg)/身高2(m2)，HOMA-IR= FBG×FIns/22.5，HOMA-β=20×FIns/(FBG-3.5)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，其治療前后計量資料比較采取t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后各指標(biāo)的比較治療12周后患者的FBG、2 hPBG、HbA1c、TG、BMI、FIns、HOMA-IR均較前明顯下降(P＜0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療后的HOMA-β與治療前比較明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。TC、LDL-C較前有所下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，HDL-C較前改變不明顯，見表1和表2。

2.2 治療12周后原降糖藥物的使用情況加用利拉魯肽治療后，原應(yīng)用多種口服降糖藥物及胰島素治療的患者降糖藥物劑量或種類均有不同程度的減少，其中21例患者中有6例口服降糖藥物全部停用，15例部分口服降糖藥物停用或劑量減少，胰島素使用劑量明顯減少，以預(yù)混胰島素及餐前胰島素劑量減少更明顯，基礎(chǔ)胰島素減少幅度較前兩者小。胰島素使用情況見表2。

表1 治療前后FBG、2 hPBG、HbA1c、BMI、FIns、SBP、DBP比較(±s，n=21)

表1 治療前后FBG、2 hPBG、HbA1c、BMI、FIns、SBP、DBP比較(±s，n=21)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

時間治療前治療后t值P值DBP(mmHg) 85.7±6.24 85.2±5.31 0.764＞0.05 FBG(mmol/L) 11.23±1.50 6.00±0.85 25.136＜0.001 2 hPBG(mmol/L) 18.66±2.09 9.55±1.20 29.346＜0.001 HbA1c(%) 9.69±1.30 6.69±0.48 15.146＜0.001 BMI(kg/m2) 27.91±1.18 25.36±1.22 12.747＜0.001 FIns(μIU/ml) 15.71±2.61 10.15±2.25 34.079＜0.001 SBP(mmHg) 139.9±7.05 137.6±6.55 1.965＞0.05

表2 治療前后TC、TG、HDL-C、LDL-C、HOMA-IR、HOMA-β、胰島素用量比較(±s，n=21)

表2 治療前后TC、TG、HDL-C、LDL-C、HOMA-IR、HOMA-β、胰島素用量比較(±s，n=21)

時間治療前治療后t值P值TC(mmol/L) 5.14±0.43 5.01±0.36 2.035＞0.05 TG(mmol/L) 3.32±0.79 2.31±0.47 7.072＜0.001 HDL-C(mmol/L) 0.95±0.19 0.96±0.19 -2.065＞0.05 LDL-C(mmol/L) 3.13±0.41 3.02±0.38 1.669＞0.05 HOMA-IR 7.82±1.50 2.67±0.59 22.750＜0.001 HOMA-β 42.29±11.14 95.62±49.68 -5.92＜0.001胰島素用量(U/d) 53.8±9.03 39.4±8.23 14.793＜0.001

2.3 安全性1例患者治療初期出現(xiàn)惡心嘔吐，堅持用藥后短期內(nèi)緩解。3例患者出現(xiàn)惡心、腹脹、腹瀉等輕度胃腸道反應(yīng)，多發(fā)生于治療初期，其中1例患者發(fā)生于利拉魯肽劑量加大時，但均為一過性，隨治療時間的延長，胃腸道反應(yīng)逐漸減輕或緩解，未影響治療。2例患者發(fā)生輕度低血糖，在口服藥及胰島素減量后迅速緩解，無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。無一例發(fā)生急性胰腺炎。治療后肝腎功能均無明顯異常，無一例患者退出試驗。

3 討論

糖尿病正在嚴(yán)重危害著全球人民，特別是2型糖尿病，是臨床中最常見的糖尿病，約占糖尿病總體的90%以上。其中肥胖是2型糖尿病最常見的共患疾病，60%～90%在診斷2型糖尿病的同時合并有肥胖，且是心血管疾病的獨立危險因素。目前對于患有2型糖尿病的患者，控制肥胖和超重的發(fā)生發(fā)展是治療過程中需考慮的重要因素[3]。近年來隨著關(guān)于糖尿病的研究逐漸深入，2型糖尿病的發(fā)病機制研究也不斷明了，目前明確的發(fā)病機制有：①胰島β細(xì)胞的功能異常，胰島素分泌量減少。②機體利用葡萄糖缺陷，肝臟及外周組織胰島素抵抗，外周的肌肉、肝臟等組織葡萄糖攝取減少。③肝糖原輸出加強。④脂肪和蛋白質(zhì)分解增強，出現(xiàn)“脂毒性”、負(fù)氮平衡。⑤腸促胰素效應(yīng)缺陷。腸促胰素包括胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素激素(GIP)。2型糖尿病患者主要表現(xiàn)為GLP-1減少，GIP水平增高，但機體對GIP的促胰島素作用發(fā)生抵抗。⑥拮抗胰島素的激素水平升高，如胰高血糖素分泌增加。⑦腎臟功能改變，腎小管對葡萄糖的重吸收增加。⑧神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂。葡萄糖攝取后室旁核和腹正中核2個區(qū)域被持續(xù)抑制，肥胖者達(dá)到最大抑制反應(yīng)的時間明顯延長[4]。對于2型糖尿病的肥胖患者來說，存在著更為明顯的胰島素抵抗和“脂毒性”，他們?nèi)粘Ｉ钪械娘嬍沉?、運動量較體重正常的2型糖尿病患者更難以長期堅持控制，要長期保持血糖控制良好非常困難。

目前，糖尿病的傳統(tǒng)治療藥物主要有雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑及胰島素等。胰島素促泌劑藥物如磺脲類、格列奈類藥物有增加體重及低血糖的風(fēng)險，胰島素也有體重增加及低血糖的風(fēng)險，而雙胍類及α-糖苷酶抑制劑在部分患者中可能出現(xiàn)較嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)。目前未發(fā)現(xiàn)使用的傳統(tǒng)降糖藥物具有直接改善胰島β細(xì)胞功能的作用。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種腸促胰素：①可以增加體內(nèi)胰島素的合成，能夠葡萄糖依賴性的促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，增強外周組織如肌肉、脂肪及肝臟對葡萄糖的利用，有效控制餐后血糖，且不會引起嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)[5]；②抑制胰高血糖素分泌，更好的控制空腹血糖[6]；③降低肝糖輸出，抑制糖異生[7]；④刺激胰島β細(xì)胞的增殖，減少β細(xì)胞凋亡[8]；⑤減慢胃腸蠕動延遲胃排空，增加飽腹感，刺激下丘腦的飽食中樞，食欲降低，主動減少對食物的攝取、從而達(dá)到控制血糖和降低體重的雙重療效等[9]。利拉魯肽是一種長效人GLP-1類似物，它同天然GLP-1有97%的同源性，由于在天然GLP-1的分子結(jié)構(gòu)中第26位賴氨酸上增加了一個由谷氨酸介導(dǎo)的16碳棕櫚酰側(cè)鏈，且第34位賴氨酸由精氨酸所替代，從而在保留了天然GLP-1的生物學(xué)作用的同時，又不易被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解，并能與白蛋白結(jié)合增加了代謝穩(wěn)定性，半衰期長達(dá)13 h，藥代動力學(xué)支持一天一次給藥[10]。利拉魯肽可提供藥理學(xué)濃度的GLP-1(100～130 pmol/L)，將胰島β細(xì)胞的胰島素分泌反應(yīng)恢復(fù)到與健康成人相似的水平[11-12]。通過LEAD研究證實1次/d使用利拉魯肽可以在2型糖尿病的不同階段有效控制血糖、降低HbA1C、低血糖發(fā)生減少，并能降低體重、改善胰島素抵抗、降低血壓血脂，減輕了多種心血管危險因素，且患者耐受性良好[13-18]。

本臨床觀察顯示，患者原先使用多種口服降糖藥物，且聯(lián)合使用胰島素，但血糖均未能達(dá)標(biāo)，但在原有用藥基礎(chǔ)上加用利拉魯肽后，患者的FBG、2 hPBG、HbA1c、TG、BMI、FIns、HOMA-IR均較前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療后的HOMA-β與治療前比較明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。TC、LDL-C、SBP較前有所下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，HDL-C、DBP較前改變不明顯。且原應(yīng)用多種口服降糖藥物劑量或種類均有不同程度的減少，胰島素使用劑量明顯減少。且利拉魯肽應(yīng)用安全性較好，本觀察中僅有4例患者出現(xiàn)輕度為胃腸道反應(yīng)，未影響治療。2例患者發(fā)生低血糖，無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。無一例發(fā)生急性胰腺炎。治療后肝腎功能均無明顯異常。

胰島素抵抗、高胰島素血癥、肥胖、高血糖、高血脂是心血管疾病重要的危險因素，而2型糖尿病患者大多存在上述多種情況。在本觀察中顯示利拉魯肽能夠良好的控制血糖，改善胰島素抵抗，明顯減少了胰島素用量，減輕了體內(nèi)的高胰島素狀態(tài)，降低體重、血壓及血脂，從多方面控制了心血管疾病的危險因素，預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生，可以改善2型糖尿病患者的預(yù)后。利拉魯肽為2型糖尿病患者的治療提供了一種新的治療方法，可單藥治療，也可與一種或多種口服降糖藥物及胰島素聯(lián)合使用。使2型糖尿病患者，特別是伴有肥胖和(或)心腦血管疾病的糖尿病患者，更好的改善血糖水平，降低血糖和體重增加的風(fēng)險，降低心血管危險因素，耐受性好，值得推廣。

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Efficacy of liraglutide on obese type 2 diabetes patients with poor response to combinations with a variety of drugs.

WANG Yan,GUAN Yi-ping,CAI Xue.Southern Department of Internal Medicine,the Second People's Hospital of Yibin,Yibin 644000,Sichuan,CHINA

ObjectiveTo observe the clinical efficacy and safety of liraglutide on obese type 2 diabetes patients with resistant to combinations of oral hypoglycemic drugs and insulin.MethodsTwenty one obese type 2 diabetic patients with resistant to combinations of oral hypoglycemic drugs and insulin were investigated.Liraglutide were added to the original treatment strategy for 12 weeks and its effects were observed on fasting blood glucose (FBG),2h postprandial blood glucose(2hPBG),glycosylated hemoglobin(HbA1c),body mass index(BMI),blood lipids,blood pressure,fasting insulin(FIns),homeostasis model assessment of insulin resistance index(HOMA-IR),homeostasis model assessment index of pancreatic β cell secretion(HOMA-β),insulin dosage and adverse reactions. ResultsThe patient's FBG,2hPBG,HbA1c,TG,BMI,FIns,HOMA-IR,and insulin dosage decreased significantly after 12 weeks of treatment with Liraglutide(P＜0.05).HOMA-β increased remarkably after Liraglutide treatment(P＜0.05).The main adverse reactions were gastrointestinal reactions and low blood sugar,both of which were mild and transient.ConclusionFor obese type 2 diabetic patients with poorly controlled blood glucose even underwent combination therapy of multiple oral hypoglycemic drugs and insulin,liraglutide can effectively control blood sugar,improve insulin resistance and insulin sensitivity,and enhance islet β cells function.

Diabetes mellitus;Obesity;Liraglutide

R587.1

A

1003—6350（2014）11—1578—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.11.0613

2013-12-02)

王艷。E-mail：sparrow0941@126.com