樊永平 胡蕊 王蘇 楊濤

多發(fā)性硬化患者下丘腦-垂體-腎上腺軸功能改變的臨床研究

樊永平 胡蕊 王蘇 楊濤

目的 觀察多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）患者下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamo-pituitaryadrenal axis，HPAA）的功能改變情況。方法 選擇作者醫(yī)院60例非急性發(fā)作期MS患者（MS組），以同期作者醫(yī)院門診健康體檢者30名為健康對照（對照組），采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunoassay，ELISA）檢測早晨8點空腹血皮質(zhì)醇（cortisol，CORT）、促腎上腺皮質(zhì)醇激素（adrenocorticotropin，ACTH）、促腎上腺皮質(zhì)醇激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）水平。MS組患者根據(jù)EDSS評分的不同，分為EDSS＞4.5組（10例）和EDSS≤4.5組（50例）兩組；根據(jù)MS分型，分為復(fù)發(fā)緩解型MS（relapsing-remitting multiple sclerosis，RRMS）組（48例）和非復(fù)發(fā)緩解型MS（非RRMS）組（12例）兩組。結(jié)果 與對照組﹝（55.67±32.48）ng/m L﹞比較，MS組CORT﹝（121.09±89.46）ng/m L﹞表達升高（=0.000），與對照組﹝（252.91±129.76）pg/ m L﹞比較，MS組ACTH﹝（158.66±92.94）pg/m L﹞表達下降（=0.024）。不同性別之間上述指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均＞0.05）。EDSS評分＞4.5組﹝（75.74±36.69）pg/mL，（159.37±27.99）pg/mL﹞較EDSS≤4.5組﹝（175.07±92.97）pg/m L，（217.11±65.34）pg/m L﹞患者血清ACTH、CRH水平顯著降低（=0.001，=0.032）。非RRMS組患者血清ACTH、CRH水平﹝（101.62±57.02）pg/m L，（174.89±52.48）pg/m L﹞與RRMS組﹝（172.68±96.11）pg/mL，（215.61±64.89）pg/mL﹞比較均顯著下降（=0.008，=0.032）。結(jié)論MS患者存在HPAA的功能紊亂。

多發(fā)性硬化；下丘腦-垂體-腎上腺軸；EDSS評分；MS分型

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的炎性脫髓鞘疾病，其臨床表現(xiàn)多樣，給診斷帶來了一定難度。MS病因迄今未明，一般認為與環(huán)境、病毒感染和自身免疫有關(guān)［1］。國內(nèi)外對MS發(fā)病機制的研究主要集中在免疫方面，而對神經(jīng)內(nèi)分泌方面的研究相對較少，近年來，隨著神經(jīng)內(nèi)分泌研究的深入開展，MS患者下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPAA）功能改變開始受到重視?；诖?，本研究對MS的HPAA功能變化進行初步探討。

1 對象和方法

1.1 觀察對象 選擇2011-11—2012-01期間，在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院中醫(yī)科就診的60例非急性發(fā)作期MS患者（MS組），男13例、女47例，年齡16～63歲，平均（37.38±11.74）歲，均參照2005年修訂的Mc Donald標準［2］診斷。并排除：（1）其他免疫性疾病及應(yīng)激性疾??；（2）伴隨心、肺、肝、腎及血液系統(tǒng)等嚴重的系統(tǒng)性疾病及低蛋白血癥者（白蛋白≤25 g/L）；（3）就診前半年內(nèi)應(yīng)用已知影響皮質(zhì)醇激素合成、分泌、代謝的藥物（多巴胺、苯妥英鈉、利福平、類固醇藥物等）者；（4）HIV感染、活動性甲型肝炎或梅毒感染，具有免疫缺陷的病史或體征；（5）近4周有疾病加重或惡化的趨勢；（6）妊娠或哺乳；（7）藥物濫用史；（8）抑郁家族史；有嚴重抑郁或自殺企圖的病史或目前有自殺傾向。所有患者均簽署書面知情同意書。

以同期作者醫(yī)院門診體檢的30名無基礎(chǔ)疾病志愿者（體檢無基礎(chǔ)代謝障礙、無免疫功能低下且無重大的慢性消耗性疾病）作為陰性對照（對照組），其中男6名、女24名，年齡20～51歲，平均年齡（34.63±8.66）歲。

60例患者中經(jīng)磁共振（MRI）檢查病灶明確的有56例（其余4例未能提供MRI片，病灶具體位置不詳），其中病灶位于大腦30例（53.57%）、腦干12例（21.43%）、小腦3例（5.36%）、脊髓39例（69.64%）。

根據(jù)患者EDSS評分分為EDSS＞4.5組（10例）和EDSS≤4.5組（50例）兩組。記錄60例MS患者的分型，其中復(fù)發(fā)緩解型MS（relapsing-remitting muleiple sclerosis，RRMS）組48例和非復(fù)發(fā)緩解型MS（非RRMS）組12例。非RRMS組包括繼發(fā)進展型MS（secondary-progressive multiple sclerosis，SPMS）10例、原發(fā)進展型MS（primary-progressive multiple sclerosis，PPMS）2例。

1.2 方法 所有研究對象均于早晨8時抽取空腹肘靜脈血（采血前受試者避免劇烈活動以及精神刺激），靜置30 min后置于臺式離心機（型號Sigma 3 K30C；離心加速度為1010）離心10 min?！?0℃冰箱保存。實驗前1 h將全部編號的冷凍標本，按順序擺放，平衡至室溫。試劑盒在實驗前1 h于自冷藏箱中取出平衡至室溫。用ELISA法檢測血清皮質(zhì)醇（cortisol，CORT）、促腎上腺皮質(zhì)醇激素（adrenocorticotropin，ACTH）、促腎上腺皮激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 用SPSS 19.0軟件進行分析。計量資料以± 表示。數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，兩組間比較采用 檢驗。以＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MS組與對照組血清CORT、ACTH、CRH水平比較 與對照組比較，MS組患者血清CORT水平明顯升高（=0.000），ACT H水平明顯下降（=0.024），血清CRH水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義

表1 MS組與對照組血清CORT、ACTH、CRH水平比較 （±）

表2 不同性別MS患者血清CORT、ACTH、CRH水平比較 （±）

表3 不同EDSS評分組MS患者血清CORT、ACTH、CRH水平比較 （±）

表4 不同分型MS患者血清CORT、ACTH、CRH水平比較 （±）

2.2 不同性別MS患者血清CORT、ACTH、CRH水平比較 MS組女性患者和男性患者的血清CORT、ACTH、CRH水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）（表2）。

2.3 不同EDSS評分組MS患者血清CORT、ACTH、CRH水平比較 與EDSS≤4.5組患者比較，EDSS＞4.5組患者血清ACTH、CRH水平均降低（分別=0.001、=0.032）；兩組間血清CORT水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）（表3）。

2.4 不同分型MS患者血清CORT、ACTH、CRH水平比較 與RRMS組患者比較，非RRMS組患者血清ACTH、CRH水平均下降（分別= 0.008、=0.019）；兩組患者血清CORT水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）（表4）。

3 討論

MS是一種自身免疫性疾病，其病程中體現(xiàn)了自身免疫性炎性反應(yīng)、內(nèi)分泌紊亂等多種病理生理過程，它們相互關(guān)聯(lián)、相互作用，形成了一個錯綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，即神經(jīng)內(nèi)分泌免疫（neuron-endocrineimmune，NEI）網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，近年來該網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)在MS的發(fā)病機制中的作用越來越受到重視。

NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)對機體的調(diào)節(jié)作用主要通過HPAA軸實現(xiàn)，即HPAA軸功能對于NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)起主要作用，其不僅是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能軸，也是與免疫系統(tǒng)關(guān)系最密切的一個功能軸，而其免疫調(diào)節(jié)功能就是通過分泌CRH、ACTH、糖皮質(zhì)激素（主要是CORT）等激素來實現(xiàn)的［3］。在正常情況下，腎上腺皮質(zhì)功能狀態(tài)是維持體內(nèi)免疫自穩(wěn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。一旦腎上腺皮質(zhì)功能紊亂，CORT功能不佳、分泌不足或反應(yīng)缺陷，即有可能使免疫調(diào)控失去平衡。

在正常生理條件下，HPAA軸許多激素呈脈沖式節(jié)律性分泌，表現(xiàn)為凌晨0點分泌為谷值，早晨8點分泌達到峰值。諸多自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展與HPAA軸功能失調(diào)、腎上腺皮質(zhì)儲備量下降有關(guān)。既往研究表明，HPAA軸在控制MS的疾病進程中起重要作用［4］。在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，當HPAA活動減弱時，誘導(dǎo)動物發(fā)生實驗性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）的敏感性增加，而EAE動物的緩解率降低［5-7］。本研究中發(fā)現(xiàn)MS患者血清CORT水平與對照組比較明顯升高，其中非RRMS型患者血清水平升高最為明顯，表明MS的發(fā)病可能與HPAA中CORT紊亂存在聯(lián)系，且非RRMS型患者疾病預(yù)后較RRMS差也可能與CORT血清水平升高更為明顯有關(guān)。

國外Heesen等［8］研究發(fā)現(xiàn)，HPAA功能亢進和MS病程及殘疾程度有關(guān)，HPAA功能亢進與神經(jīng)損傷的增加、認知障礙、大腦萎縮相關(guān)，HPAA功能失調(diào)可能由神經(jīng)損傷增加引起。本研究結(jié)果表明，MS神經(jīng)損傷嚴重者的血清ACTH水平明顯低于MS神經(jīng)損傷輕微者，前者CRH水平也顯著低于后者，而后者與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，即MS患者神經(jīng)功能障礙嚴重者，血清ACTH表達水平降低。其可能機制如下：其一，促腎上腺皮質(zhì)細胞受由下丘腦室旁核中間小細胞神經(jīng)元合成和分泌、通過下丘腦-垂體門脈循環(huán)轉(zhuǎn)運的CRH控制，由于上游低CRH水平導(dǎo)致ACTH分泌水平下降；其二，腎上腺與垂體、下丘腦之間存在著負反饋，而下游高CORT水平反饋抑制ACT H分泌；第三，神經(jīng)損傷嚴重的MS患者的垂體損傷嚴重，導(dǎo)致腺垂體ACTH分泌水平的下降。有研究表明，病情嚴重的MS患者，分泌CRH的神經(jīng)元數(shù)量下降，下丘腦有多發(fā)病灶并且CRH表達最低的MS患者病情更嚴重。病情嚴重的青年MS患者腦部活檢結(jié)果顯示，炎性反應(yīng)增強與丘腦CRH m RNA表達降低有關(guān)，下丘腦有多發(fā)活動性病灶、CRH神經(jīng)元活動受損的患者，疾病病情更加嚴重［］。

MS發(fā)病具有明顯性別差異，一般年輕女性多發(fā)，本研究不同性別組MS患者激素水平未見明顯差異，這與國外報道并不一致，推測MS發(fā)病的性別差異可能與HPAA功能紊亂并不存在直接的相關(guān)性。

綜上所述，MS患者存在HPAA功能紊亂，神經(jīng)損傷嚴重的患者（EDSS＞4.5）功能紊亂更明顯，ACTH、CRH在嚴重MS患者（EDSS＞4.5）及非RRMS血清中表達明顯降低。由此推測CORT、ACTH及CRH分泌紊亂在MS的發(fā)病中起重要作用。因此，調(diào)節(jié)CORT與ACT H及CRH的水平，可能是MS治療的另一種新的途徑。

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（本文編輯：鄒晨雙）

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Objective To observe changes of the function of hypothalamo-pituitary-adrenal axis（HPAA）of patients suffering from multiple sclerosis（MS），and the differences of HPAA function among different genders，MS types.Methods Sixty MS patients during remission（the MS group）were included. Adrenocorticotropin（ACTH），corticotropin releasing hormone（CRH），total cortisol（CORT）in serum at 8∶00 am were measured by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）.The control group consisted of 30 healthy volunteers.According to different EDSS scores，MS patients were divided into EDSS＞4.5 group（10 cases）and EDSS≤4.5 group（50 cases）.According to MS type，they were divided into relapsing-remitting MS（RRMS）group（48 cases）and non-relapsing-remitting MS（non-RRMS）group（12 cases）.Results Serum level of CORT［（121.09±89.46）ng/mL，=0.000］was significantly higher and ACTH［（158.66±92.94）pg/m L，=0.024］was lower comparing with those of the control group［（55.67±32.48）ng/m L，（252.91± 129.76）pg/m L，respectively］.Differences were not found between those of different genders in MS patients. Serum levels of ACTH and CRH in the EDSS high group（EDSS＞4.5）［（75.74±36.69）pg/mL，（159.37± 27.99）pg/m L］were significantly lower than those in the EDSS low group（EDSS≤4.5）［（175.07±92.97）pg/m L，（217.11±65.34）pg/m L］（=0.001，=0.032）.Meanwhile，RRMS patients［（172.68±96.11）pg/m L，（215.61±64.89）pg/m L］presented significantly higher levels of ACTH and CRH in the serum comparing with the non-RRMS patients［（101.62±57.02）pg/mL，（174.89±52.48）pg/mL］（=0.008，=0.032）.Conclusions The HPAA functions were abnormal in MS patients，which played an important role in MS pathology.ACTH and CRH presented significantly lower levels in severer（EDSS＞4.5）and non-RRMS patients.

multiple sclerosis；hypothalamo-pituitary-adrenal axis；EDSS grade；MS type

R744.5+1

：A

：1006-2963（2014）06-0386-04

2013-10-13）

10.3969/j.issn.1006-2963.2014.06.002

國家自然科學(xué)基金資助項目（81072765）

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