廖 戎

（西南民族大學化學與環(huán)境保護工程學院，四川 成都，610041）

1 前言

雜環(huán)化學有著悠久的歷史，其主要任務是研究雜環(huán)化合物的結構、性質、合成及應用的一門重要學科。雜環(huán)化學在有機合成化學、分子生物學、醫(yī)藥化學、農藥化學、染料化學等有著極其廣泛的應用，因而雜環(huán)化學的研究引起了無數研究者的重視，是化學科學目前最活躍的一個研究領域［1］。

哌啶是一種非常重要的六元氮雜環(huán)化合物，許多天然產物中含有哌啶的結構單元。哌啶環(huán)是藥物中最常見的一類雜環(huán)，哌啶可用于合成農業(yè)化學品和橡膠助劑，哌啶還可以合成多種重要的精細化工中間體，在精細化學品的分子中引入哌啶結構單元已成為開發(fā)新品的重要手段之一。哌啶酮結構是許多新開發(fā)藥物及助劑的重要中間體。4－哌啶甲酸及其衍生物也是重要的農藥、醫(yī)藥中間體，具有這類結構的化合物具有很好的反應活性和生物活性，因此廣泛應用于藥物合成中［2－5］。

本試驗主要是對哌啶類化合物的一種衍生物4－哌啶乙酸乙酯的合成進行研究［6］。4－哌啶乙酸乙酯具有重要的生理活性，在醫(yī)藥、生化、臨床上具有廣闊的應用前景，是一種重要的醫(yī)藥、農藥中間體，尤其在鎮(zhèn)定類藥物、抗心律失常類藥物中大量使用，具有廣泛的科研藥用價值［5，7］。近年來，4－哌啶乙酸乙酯類化合物及其衍生物的合成和應用研究備受人們關注，進行這類化合物的合成是當前研究的重點之一。

2 實驗結果與分析

前文根據以下合成路線，以4－哌啶甲酸為起始原料，進行了 N－Boc－4－哌啶甲醇的合成、N－Boc－4－哌啶甲醇的合成、N－Boc－4－哌啶甲醇 TS的合成、NBoc－4－哌啶甲氰的合成、N－Boc－4－哌啶乙酸的合成、4－哌啶乙酸乙酯鹽酸鹽的合成、4－哌啶乙酸乙酯的合成。

最后得到目標產物，產率為77.14%。下面就各合成步驟及處理過程進行分析討論。

2.1 N－Boc－4－哌啶甲酸的合成及處理過程分析

合成路線①這步反應主要是在氮位上增加一個Boc基團，從而保護哌啶上的氨基，但由于Boc在酸性條件下極其不穩(wěn)定，所以反應應在堿性條件下進行。加入NaOH時，由于NaOH溶解是一個放熱反應且很劇烈，所以應緩慢加到反應液中，邊加邊攪拌。由于反應是一個放熱過程，（Boc）2O應先用乙醇溶解后，再分批緩慢加到反應體系中，否則反應過于劇烈容易沖料。反應中（Boc）2O是過量的，同時N－Boc－4－哌啶甲酸中的Boc基團在強酸和高溫條件下都容易被脫掉，所以應用2mol·L－1稀鹽酸調pH值＝3中和過量的（Boc）2O，此反應非常劇烈，會放出大量CO2氣泡，應緩慢分批加入稀鹽酸，同時冰水浴降溫。反應中有大量白色固體析出，此固體就是N－Boc－4－哌啶甲酸。實驗中采用大量水洗滌白色固體，目的是洗去固體中所含無機鹽，再用石油醚洗滌，目的是洗去固體中所含水分。

2.2 N－Boc－4－哌啶甲醇的合成及處理過程分析

合成路線②這步反應是一個還原反應。在采用還原劑時［8］，分別選用了LiAlH4和 NaBH4兩種還原劑，從反應程度、反應時間、反應產物等進行了比較，如表1。

表1 還原劑對反應的影響

由表1可以看出，還原劑采用LiAlH4比NaBH4反應更劇烈、時間更短，但LiAlH4的還原性太強，將Boc脫掉不利于反應。綜上分析，最終反應選用NaBH4作還原劑。

對反應②中的另一反應試劑，文獻介紹可用濃硫酸或用碘單質［8］，本試驗分別從反應過程和反應結果進行了比較，如表2。

表2 反應試劑對反應的影響

由表2可知，用碘單質作反應試劑比濃硫酸效果更好，因此最終反應選用的是碘單質。

第②步實驗過程分析：此反應是一個羧基被NaBH4還原為醇羥基的還原反應。因NaBH4會與水發(fā)生反應，所以整個反應是在無水環(huán)境下以重蒸四氫呋喃作溶劑進行的，由于Boc基團在溫度很高時容易脫掉，所以整個反應都要用摻有氯化鈉或乙醇的冰水浴來降溫。NaBH4加到反應液中會放熱并產生大量氣泡，所以加入時應控制溫度（T＜5℃），并緩慢加入。加入碘單質時，NaBH4會和碘單質劇烈反應，也應緩慢加入。上述反應結束后，用水反應消耗掉過量的NaBH4，同時產物溶在水相和四氫呋喃中，先蒸掉四氫呋喃，再利用相似相溶原理用乙酸乙酯將產品從水相中萃取出來。

2.3 N－Boc－4－哌啶甲醇 TS的合成及處理過程的分析

合成路線③這步反應是一個醇解反應。反應需要在無水低溫下進行，本實驗分別從反應溶劑和反應試劑兩個方面作了對比：

（1）反應溶劑對反應時間和產率的影響，如表3。

表3 反應溶劑對反應的影響

由表3可知，選用二氯甲烷作溶劑的產率要比丙酮高，本步實驗選用二氯甲烷作反應溶劑。

（2）反應試劑對反應產率的影響，如表4。

表4 反應試劑對反應產率的影響

由表4可知，溶劑選用二氯甲烷，實驗中選用TsCl和三乙胺作試劑反應效果更好。

第③步反應液處理分析：因很難抽濾，所以最好用玻砂漏斗抽濾。第一次水洗濾液的目的是為了洗去有機相中所帶的鹽類雜質；第二次水洗濾液的目的一方面進一步洗去鹽類雜質，另一方面是利用產物在水中溶解度很小的性質，使產物從水中析出，從而得到更純的產物。

2.4 N－Boc－4－哌啶甲氰的合成及處理過程的分析

合成路線④這步反應是一個增碳反應。此反應要用到有毒物質氰化鋅，氰化鋅在有酸的情況下，容易生成劇毒物質氫氰酸，氫氰酸有很強的揮發(fā)性非常危險，所以整個反應不能有酸。加適量水的目的是為了增加氰化鋅的溶解性以便更好的參加反應，有助于氰化鋅更好的溶在DMSO中起到相轉移的作用，從而使反應更好的進行，四丁基溴化銨是相轉移催化劑。反應廢液用NaOH調pH值＝8.5～9，加入NaClO，不斷攪拌，處理完畢再倒入單獨的廢液缸中。整個反應及處理過程都要注意防毒，避免氰化鋅直接接觸皮膚或吸入氰化鋅粉塵。

2.5 N－Boc－4－哌啶乙酸的合成及處理過程分析

合成路線⑤這步反應是氰基在堿性條件下水解為羧酸的反應。

處理反應液：第一次旋蒸的目的是為了蒸出反應液中的乙醇，pH值調到8是為了使生成的鈉鹽溶解到水中，便于用乙酸乙酯和石油醚的混合液萃取反應液中的雜質。第二次旋蒸的目的是為了蒸出乙酸乙酯和石油醚，調酸的目的是為了使剛才形成的鈉鹽重新變?yōu)轸人?，?mol·L－1稀鹽酸調pH值至3，是為了防止酸性過強脫掉Boc基團，反應液要盡快處理不能長期放置。再次用乙酸乙酯萃取產品，萃完后用飽和食鹽水洗滌的目的一方面是除去有機相中的雜質，另一方面是為了洗去有機相中摻雜的酸，使pH值從3變到5～6，從而避免酸性過強脫掉Boc基團。最終產品為白色固體，如是黃色油狀物，說明含有大量雜質，應多次萃取，提純。

2.6 4－哌啶乙酸乙酯鹽酸鹽的合成及處理過程分析

合成路線⑥這步反應是羧酸與醇發(fā)生的酯化反應。實驗分別從飛歇爾酯化反應（濃硫酸作催化劑）、氯化亞砜作用下酯化反應、Steglich酯化反應、三甲基氯硅烷作用下的酯化反應等四種酯化反應進行了對比［9－10］，如表5。

表5 酯化反應類型對反應的影響

根據表5分析對比，費歇爾酯化反應很緩慢，加熱條件很難控制；Steglich酯化反應，反應試劑昂貴，反應液分離處理較麻煩；三甲基氯硅烷作用下的酯化反應，操作簡單，但反應溫度不好把握；氯化亞砜作用下的酯化反應，條件溫和，操作方便，反應時間短，產率較高。綜合對比后，本實驗選用氯化亞砜酯化方法進行第六步的反應。

第⑥步的實驗分析：此反應是一個酯化反應，采用二氯亞砜先將羧酸轉化為酰氯的方法，大大提高了反應中羰基碳原子的活性，再與乙醇反應得到相應的酯，而且采用反應物乙醇作為溶劑，可以使得反應比較完全，收率比較理想，取得較好效果。反應中要用二氯亞砜，二氯亞砜有很強的刺激性，反應較劇烈，所以應控制滴加速度并保持在0℃以下。最終得到的產品不溶于乙酸乙酯，容易在乙酸乙酯中結晶出來。

2.7 4－哌啶乙酸乙酯的合成及處理過程分析

合成路線⑦這步反應是在弱堿條件下解去鹽酸鹽。該步需要在堿性環(huán)境中攪拌很長時間，才能將鹽解掉，用二氯甲烷萃取產品多次才能萃凈產品。由于解鹽時間太長，而且解鹽效率較低，最終導致產率不是很高，產率77.14%。

3 結束語

本實驗以4－哌啶甲酸為原料，研究了4－哌啶乙酸乙酯的合成。整個實驗過程無論是路線設計，試劑選取還是反應液處理，都是從工業(yè)化生產的角度，綜合了實驗成本、反應時間、反應設備、反應條件、安全生成等各方面的因素，使反應能在現(xiàn)有的條件下達到最好的收益，具有一定的經濟效益和市場前景。每 步 反 應 的 產 率 依 次 為：99.43%，82.42%，78.59%，91.42%，67.39%，92.79%，77.14%。當然，實驗中還存在若干問題如反應步驟多，反應液處理麻煩，總產率不高等，還有待我們繼續(xù)研究。

［1］花文廷.雜環(huán)化學［M］.北京：北京大學出版社，1990：1－5.

［2］T.艾歇爾，S.豪普特曼.雜環(huán)化學－結構、反應、合成與應用（李潤濤，葛澤梅，王欣譯）［M］.北京：化學工業(yè)出版社，2005：310－312.

［3］梁誠.啶及其衍生物開發(fā)與應用［J］.化工文摘，2004（3）：30－31.

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［5］廖戎.N－叔丁氧羰基哌啶－3－乙酸的合成研究［J］.西南民族大學學報，2012，38（4）：587－591.

［6］廖戎.4－哌啶乙酸乙酯的合成研究（1）［J］.四川化工，2013，16（3）：11－13.

［7］周細根.哌啶類鎮(zhèn)痛藥構效關系的研究［J］.井岡山醫(yī)專學報，2002，9（6）：28－29.

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