楊 勇，劉惠亮，楊勝利，劉 英，李 紅，荊麗敏

無復(fù)流現(xiàn)象是指實施經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)開通罪犯血管在無明顯管腔狹窄的情況下冠脈血流不能達到TIMI3級。研究表明無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生預(yù)示著接受冠心病介入治療的患者預(yù)后不良［1，2］。sCD40L是由可溶性白細胞分化抗原(CD40L)水解產(chǎn)生的可溶性片段，具有促進血小板激活、釋放更多炎性因子、促進炎性級聯(lián)反應(yīng)等作用，其在冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用［3］。其水平升高是機體處于炎性狀態(tài)、斑塊不穩(wěn)定的重要預(yù)測指標(biāo)，與介入治療術(shù)后無復(fù)流的發(fā)生及不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)［4，5］。本研究旨在探究術(shù)前服用負(fù)荷劑量阿托伐他汀治療對STEMI急診行PCI患者血清sCD40L水平及術(shù)后血流灌注的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 本試驗為單中心、隨機對照研究，所有資料采集及分析由專門人員采用盲法進行。連續(xù)篩選2012-05至2013-10我院收治的發(fā)病12 h內(nèi)行急診PCI治療的18～80歲的急性STEMI患者。經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，遵守知情同意原則，符合入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者簽署知情同意書后隨機分為A、B、C組。納入與排除標(biāo)準(zhǔn)與前期的系列研究相同［6］。

初步篩選198例STEMI患者，共排除51例(其中急診室死亡3例，出現(xiàn)心源性休克8例，明顯肝腎功能不全7例，年齡大于80歲9例，3個月內(nèi)使用他汀類藥物20例，拒絕參加臨床試驗4例)，共有147例為符合納入標(biāo)準(zhǔn)的STEMI患者，其中11例造影后未進一步行PCI治療(5例血管痙攣，4例病變較重需行冠脈搭橋，2例拒絕支架置入)，最終入組136例，其中A組48例，B組43例，C組45例。3組臨床資料、造影結(jié)果、PCI及住院期間藥物治療情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 各組STEMI臨床資料、造影結(jié)果、PCI及住院期間藥物治療情況比較［n(%)±s］

表1 各組STEMI臨床資料、造影結(jié)果、PCI及住院期間藥物治療情況比較［n(%)±s］

注:A組術(shù)前給予阿托伐他汀80 mg，術(shù)后40 mg/晚，術(shù)后1個月改為20 mg/晚;B組術(shù)前不予阿托伐他汀，術(shù)后40 mg/晚，術(shù)后1月，以20 mg/晚;C組術(shù)前不予阿托伐他汀，術(shù)后20 mg/晚

項目 A組(n=48) B組(n=43) C組(n=45)P 0.585 58.29±11.39 58.34±10.69 60.20±9.34 0.619性別(男/女) 40/8 32/11 37/8 0.518危險因素高血壓 15(31.25) 15(34.88) 12(26.67) 0.705糖尿病 8(16.7) 6(13.95) 8(17.78) 0.882目前吸煙 27(56.25) 20(46.51) 21(46.67) 0.560高脂血癥 15(31.25) 17(39.53) 20(44.45) 0.865總膽固醇(mmol/L) 5.49±1.90 5.00±1.78 5.20±1.83 0.189三酰甘油(mmol/L) 2.73±1.45 2.45±1.18 2.53±1.31 0.330低密度脂蛋白(mmol/L) 3.83±0.54 2.71±0.66 2.83±0.86 0.408高密度脂蛋白(mmol/L) 1.04±0.36 1.09±0.35 1.09±0.35 0.562術(shù)前killips分級Ⅰ37(77.2) 35(81.40) 30(66.67) 0.257Ⅱ6(12.5) 6(13.95) 8(17.78) 0.762Ⅲ and Ⅳ 5(10.42) 2(4.65) 7(15.56) 0.243發(fā)病到再灌注時間(h) 6.80±5.81 5.99±4.00 6.32±4.45 0.689入院到再灌注時間(h) 1.44±0.50 1.43±0.45 1.52±0.56 0.609病變血管支數(shù) 2.06±0.65 1.90±0.66 2.10±0.70 0.169罪犯血管前降支 19(39.58) 19(44.19) 17(37.78) 0.820回旋支 10(20.83) 9(20.93) 11(24.44) 0.895右冠 19(39.58) 15(34.88) 17(37.78) 0.898多支病變 17(35.42) 15(34.88) 13(28.89) 0.764術(shù)前血流 TIMI0 級 32(66.67) 34(79.07) 30(66.67) 0.568病變類型 B2/C 36(75.00) 37(86.05) 36(80.00) 0.680支架置入支數(shù) 1.67±0.48 1.81±0.58 1.81±0.48 0.153支架置入長度 35.54±12.09 36.14±12.31 35.26±12.30 0.159 IABP 5(10.42) 3(6.98) 4(8.89) 0.846血栓抽吸 40(83.3) 36(83.7) 37(82.2) 0.981后擴張球囊使用 11(22.0) 9(21.4) 11(24.4) 0.937藥物治療ACEI或 ARB 44(91.67) 40(93.02) 41(91.11) 0.945 β 受體阻滯藥 39(81.25) 31(72.09) 30(66.67) 0.272鈣離子拮抗藥 13(27.08) 10(23.26) 11(24.44) 0.910硝酸酯類 21(43.75) 19(44.19) 26(57.78) 0.316利尿藥 10(20.82) 9(20.93) 13(28.89)年齡(歲)

1.2 方法

1.2.1 入選患者的處理 A組術(shù)前給予阿托伐他汀80 mg，術(shù)后40 mg/晚，術(shù)后1個月改為20 mg/晚;B組術(shù)前不予阿托伐他汀，術(shù)后40 mg/晚，術(shù)后1個月，以20 mg/晚;C組術(shù)前不予阿托伐他汀，術(shù)后20 mg/晚。

1.2.2 一般資料統(tǒng)計 詳細記錄患者一般資料，包括性別、年齡、冠心病危險因素等情況，發(fā)病到手術(shù)球囊擴張時間、入院到手術(shù)球囊擴張時間，詳細記錄冠脈造影介入治療情況及術(shù)后用藥情況等。

1.2.3 觀察指標(biāo)

1.2.3.1 相關(guān)生化檢測 分別在手術(shù)前，術(shù)后24 h、7 d和1個月采集空腹靜脈血，以1000 r/min的速度離心15 min，及時將血清分離保存于－70℃冰箱中。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法測定相應(yīng)時間點sCD40L水平。

1.2.3.2 冠脈血流情況評價 術(shù)后即刻TIMI血流分級、cTFC采用盲法由兩名觀察者進行觀察記錄。參照Gibson等［7］方法進行cTFC的測定及計算。將左前降支的幀數(shù)除以1.7即為cTFC，回放速度為30幀/s。

1.2.3.3 藥物安全性評估 監(jiān)測各組患者服用藥物期間是否出現(xiàn)惡心、黃疸、皮疹、肌痛及胃腸道反應(yīng)等情況。定期監(jiān)測谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及肌酸激酶(CK)水平，必要時減量、停藥或給予保肝藥物。

1.3 樣本量的計算 根據(jù)文獻［8］及前期預(yù)實驗結(jié)果由PASS軟件計算得出樣本量為87例，每組29例，按照10%樣本缺失估計體總樣本量應(yīng)為99例，每組至少33例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件。計量資料采用±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較根據(jù)方差齊性檢驗結(jié)果采用LSD法或Dunnet法;計數(shù)資料采用百分比表示，計數(shù)資料間比較采用R×C表χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 血流灌注評價 術(shù)后cTFC比較，A組(25.44±12.07)顯著小于B(30.98±12.09)、C組(33.49±14.56)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，B組與C組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義;而3組間TIMI3級血流比例依次為91.7%(44/48)、88.4%(38/43)、86.7%(39/45)，組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 血清sCD40L水平 術(shù)前、術(shù)后30 d，3組間sCD40L水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義;術(shù)后24 h各組sCD40L水平均較術(shù)前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);術(shù)后24 h及術(shù)后7 d，A組sCD40L水平均低于B組、C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，B、C組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

表2 各組STEMI急診PCI術(shù)患者不同各時間點血清sCD40L水平(±s;ng/ml)

表2 各組STEMI急診PCI術(shù)患者不同各時間點血清sCD40L水平(±s;ng/ml)

注:A組術(shù)前給予阿托伐他汀80 mg，術(shù)后40 mg/晚，術(shù)后1個月改為20 mg/晚;B組術(shù)前不予阿托伐他汀，術(shù)后40 mg/晚，術(shù)后1個月，以20 mg/晚;C組術(shù)前不予阿托伐他汀，術(shù)后20 mg/晚。與術(shù)前比較，①P＜0.05;與A組比較，②P＜0.05

時間 A組(n=48)B組(n=43)C組(n=45)P 4.83±1.74 4.79±1.88 4.90±1.84 0.959術(shù)后24 h 16.18±4.52① 18.25±5.02①② 18.66±4.17①② 0.022 7 d 3.92±1.44 4.63±1.68② 4.68±1.51② 0.035術(shù)前30 d 2.92±1.78 3.57±1.34 3.11±1.95 0.817

2.3 藥物安全性 治療期間共監(jiān)測到20例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限3倍，A組10例，B組4例，C組6例，3組間差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義。B組1例于用藥第2天右手臂出現(xiàn)小范圍皮疹，經(jīng)減量至20 mg/d服用3 d后皮疹逐漸消失，至術(shù)后第5天重新加量至40 mg/d，未再出現(xiàn)皮疹等不良反應(yīng)。實驗期間各組未監(jiān)測到肌痛及胃腸道癥狀等不良反應(yīng)。

3 討 論

3.1 術(shù)前強化阿托伐他汀可顯著改善急診PCI術(shù)后心肌血流灌注 心肌血流灌注情況是PCI術(shù)后影響患者預(yù)后的重要因素。臨床上常用TIMI分級和術(shù)后即刻cTFC評價PCI后再灌注成功情況。相對于TIMI血流分級，cTFC作為一個簡單而且更加客觀的連續(xù)性變量指標(biāo)，可以更為精確地評價冠脈血流情況。本研究中，3組間cTFC差別達到統(tǒng)計學(xué)意義，提示術(shù)前負(fù)荷劑量80 mg阿托伐他汀有助于改善STEMI患者急診PCI術(shù)后心肌血流灌注，這與筆者前期研究結(jié)果相類似。前期研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前接受負(fù)荷劑量80 mg阿托伐他汀治療的STEMI者較術(shù)后強化治療和術(shù)后常規(guī)治療在PCI術(shù)后90 min心電圖ST回落率方面有明顯改善［9］。

Kim等［10］入選需要急診行PCI治療的STEMI患者共171例，隨機分為兩組分別于術(shù)前給予阿托伐他汀80 mg(強化組)和10 mg(對照組)，術(shù)后均給予阿托伐他汀10 mg/d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)強化組在cTFC、心肌染色評分、PCI術(shù)后90 min心電圖ST回落率方面均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。鄭博等［11］同樣得到了類似的結(jié)論。

Hahn等［12］研究表明，強化治療組在心肌酶峰值、心肌染色、心電圖完全回落率等方面沒有顯示出優(yōu)勢。筆者注意到Hahn等的研究(將發(fā)病12 h以內(nèi)擬行急診PCI治療STEMI患者隨機分為兩組:強化組，術(shù)前及術(shù)后5 d內(nèi)連續(xù)使用阿托伐他汀80 mg/d;對照組，僅術(shù)后給予阿托伐他汀10 mg/d)與我們的研究相比，研究人群中B2/C病變類型比例不超過70%(強化組65.2%;對照組67.9%)，而本研究入選患者中該類型患者的比例均在75%以上，提示本研究中的患者術(shù)前病變相對較重。此外，參照急診PCI指南，對STEMI患者常規(guī)進行血栓抽吸。本研究入選人群中80%以上的患者都進行了血栓抽吸，而Hahn等的研究進行血栓抽吸的患者僅有1/3。通過血栓抽吸可以顯著降低患者的血栓負(fù)荷，改善術(shù)后血流灌注，這也可能是為什么在強化組與對照組之間心肌染色及心電圖完全回落率沒有差異的原因之一。當(dāng)心肌發(fā)生缺血再灌注損傷時，炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮了重要作用，此時術(shù)前使用大劑量阿托伐他汀可能通過他汀抗炎抗氧化等多效性改善了術(shù)后心肌血流灌注。這些可能都是Hahn等的研究結(jié)論與筆者不一致的原因之一。

3.2 術(shù)前強化阿托伐他汀可顯著降低sCD40L水平 本研究中，術(shù)前各組sCD40L水平無明顯差異，術(shù)后24 h各組均較術(shù)前顯著升高，這與Krotz等［13］的研究結(jié)果一致。sCD40L在淋巴細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞及血小板表面都有表達，在動脈粥樣硬化病變部位易損斑塊及破裂斑塊的表達顯著增強［14］，進行PCI手術(shù)操作及急性心梗斑塊破裂、血小板聚集使機體處于炎性狀態(tài)導(dǎo)致循環(huán)中sCD40L水平進一步上升。有研究表明，術(shù)后24 h血清sCD40L水平達到高峰［8］。與術(shù)前相比，A組術(shù)后24 h血清sCD40L水平亦有明顯升高，但是與B、C組相比水平顯著較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)后7 d，3組血清sCD40L水平均顯著降低，A組較B、C組血清sCD40L水平亦有顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。原因可能與A組術(shù)前服用負(fù)荷量他汀類藥物有關(guān)。B、C兩組術(shù)后24 h、術(shù)后7 d組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但B組較C組有降低的趨勢，說明即使術(shù)后強化治療阿托伐他汀40 mg/晚較20 mg/晚更有助于血清sCD40L水平的降低。

Blanco等［15］研究不同劑量他汀對于冠心病及冠心病等危癥患者體內(nèi)sCD40L水平的影響，發(fā)現(xiàn)所有劑量的他汀(10～80 mg/d)均能顯著降低體內(nèi)sCD40L水平，與本研究結(jié)果一致。既往研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生冠脈慢血流現(xiàn)象的人群血清sCD40L水平普遍偏高，血清sCD40L水平對冠脈慢復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生有一定的預(yù)測意義［16］。本研究中，術(shù)前服用負(fù)荷量他汀的A組較未服用負(fù)荷他汀的B、C組術(shù)后血清sCD40L水平明顯較低，同時反映血流灌注情況改善的cTFC也明顯較小，推測這些可能是由于術(shù)前80 mg阿托伐他汀顯著降低了血清sCD40L水平，減輕了相關(guān)的炎性反應(yīng)，進而使心肌的血流灌注得到改善。

3.3 術(shù)前強化阿托伐他汀安全性良好 研究期間不同組之間肝酶升高情況并無明顯差異。試驗過程中并未出現(xiàn)黃疸、肝臟腫大、乏力不適及嗜睡等不良反應(yīng)。實驗結(jié)果表明術(shù)前負(fù)荷量使用他汀并不增加不良反應(yīng)事件，安全性高。

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