宋 雷

（新疆維吾爾自治區(qū)昌吉市第二人民醫(yī)院兒科，新疆 昌吉 831100）

人巨細(xì)胞病毒（CMV）是引起嬰兒病毒性肝炎的主要病原之一。病毒感染可發(fā)生于胎兒期或出生后任意時(shí)期，按臨床表現(xiàn)輕重分為無(wú)癥狀型、無(wú)黃疽型、急性黃疽型和急性淤膽型。本病患者大部分預(yù)后良好，少數(shù)重癥患兒可因肝功能衰竭致死[1]。目前，臨床針對(duì)本病的治療主要予以抗病毒、退黃、護(hù)肝、利膽等對(duì)癥支持治療[2]。傳統(tǒng)治療方法主要以更昔洛韋抗病毒基礎(chǔ)上加用保肝藥物對(duì)癥處理，常用的配伍藥物包括異甘草酸鎂等。有研究指出，苦參堿注射液因其具有降酶、抑制蛋白激酶的作用在治療嬰幼兒CMV肝炎方面具有較好的療效，但因其對(duì)高膽紅素血癥的控制效果不甚理想，目前多配伍其他退黃藥物聯(lián)合治療。近年來(lái)，腺苷蛋氨酸具有良好的退黃效果，已得到臨床的肯定，但尚未見(jiàn)腺苷蛋氨酸聯(lián)合苦參堿治療嬰兒CMV肝炎的報(bào)道。因此筆者展開(kāi)相關(guān)研究，以評(píng)價(jià)其臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

收集2009年8月至2013年8月我科收治的114例已明確診斷為嬰兒CMV肝炎患兒的病例資料，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)感染消化學(xué)組2000年制訂的巨細(xì)胞病毒感染診斷方案[3]：CMV損害宿主主要表現(xiàn)為肝損害(有黃疽和／或肝大或肝脾腫大，肝酶升高)診斷為CMV肝炎。排除其他嬰兒期常見(jiàn)肝炎病毒感染所致及合并嚴(yán)重其他重要臟器功能不全者。隨機(jī)分為兩組，各 57例。試驗(yàn)組中，男 35例，女 24例；年齡小于 1歲，平均（7．1 ±1．3）個(gè)月。對(duì)照組中，男 32 例，女 25 例；年齡小于 1 歲，平均（6．8±0．9）個(gè)月。兩組患兒的年齡、性別、肝腫大程度等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治療方法

對(duì)照組患兒在常規(guī)更昔洛韋（常州康麗制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20033675，規(guī)格為每支 540 mg）抗病毒(5 mg ／kg，2 次 ／日，靜脈滴注)基礎(chǔ)上加用異甘草酸鎂（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20051942，規(guī)格為 10 mL ∶50 mg）0．1 g／d，靜脈滴注，連用14 d。試驗(yàn)組患兒在常規(guī)更昔洛韋抗病毒(5 mg／kg，2次／日，靜脈滴注)基礎(chǔ)上予以腺苷蛋氨酸（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20103110，規(guī)格為每支 500 mg）治療(1 000 mg ／d，1 次 ／日，靜脈滴注)，并聯(lián)合苦參堿（江蘇天晟藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20046658，規(guī)格為 5 mL ∶80 mg）20 ～25 mg／d，1 次 ／日，靜脈滴注，連用 14 d。

1．3 觀察指標(biāo)

治療過(guò)程中以動(dòng)態(tài)性肝臟B超觀察患者肝腫大好轉(zhuǎn)情況，同時(shí)分別于治療前和治療1，2，4周分別檢測(cè)患兒肝功能、凝血象及巨細(xì)胞病毒脫氧核苷酸（CMV－DNA）變化情況。主要檢測(cè)指標(biāo)為總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門(mén)冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、凝血酶原時(shí)間（PT）、部分活化凝血酶原時(shí)間（APTT）及CMV－DNA。同時(shí)記錄兩組患兒治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1．4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

結(jié)合治療后癥狀和體征的改善情況及治療后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變情況將患者分為明顯好轉(zhuǎn)、好轉(zhuǎn)和無(wú)效3個(gè)療效等級(jí)。明顯好轉(zhuǎn)：納差、精神癥狀等好轉(zhuǎn)；肝脾腫大癥狀消失；皮膚、鞏膜黃染明顯消失；ALT，AST 均小于 40 U ／L；PT 小于 12 s，APTT 小于22 s；CMV －DNA 拷貝數(shù)小于 1×103拷貝 ／mL。好轉(zhuǎn)：納差、精神癥狀等較前有部分好轉(zhuǎn)；肝脾較前縮小，但未恢復(fù)正常；皮膚、鞏膜黃染部分消失；ALT，AST較治療前下降程度大于50%，但未完全恢復(fù)正常；PT，APTT較治療前下降程度大于50%，但未完全恢復(fù)正常；CMV－DNA較前下降，但未恢復(fù)正常。無(wú)效：納差、精神癥狀等好轉(zhuǎn)；肝脾腫大癥狀消失；皮膚、鞏膜黃染明顯消失；ALT，AST均小于 40 U ／L；PT小于 12 s，APTT小于 22 s；CMV －DNA 拷貝數(shù)小于1×103拷貝／mL。以前兩項(xiàng)計(jì)為總有效。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表1至表4。通過(guò)對(duì)兩組患兒4周的監(jiān)測(cè)結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，從治療第1周開(kāi)始對(duì)照組和試驗(yàn)組較診斷時(shí)明顯下降（P＜0．05），而在任意時(shí)間點(diǎn)，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示2種治療方法抗病毒效果相當(dāng)，見(jiàn)表4。試驗(yàn)組和對(duì)照組分別有2例和3例患兒在治療過(guò)程中出現(xiàn)一過(guò)性骨髓抑制或惡心、嘔吐等癥狀，但不良反應(yīng)癥狀均較輕，停藥、減量及對(duì)癥處理后上述癥狀均好轉(zhuǎn)。發(fā)生率分別為 3．51%和 5．26%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患兒臨床療效比較[例（%）]

表2 兩組患兒肝功能不同時(shí)間點(diǎn)變化比較（）

表2 兩組患兒肝功能不同時(shí)間點(diǎn)變化比較（）

注：與本組治療前相比， △ P＜0．05；與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)相比， P＜0．05。下表同。

組別ALT(U ／L)AST(U ／L)TBIL(mmol／L)對(duì)照組試驗(yàn)組治療前1 998．17 ±347．24 1 937．64 ±284．51治療第1周677．34 ± 254．36 743．33 ± 208．46△治療第2周77．89 ± 34．61 69．81 ± 36．85治療第4周33．15 ±11．31 28．16 ±9．86治療前657．52 ±205．13 667．34 ±225．64△△治療第1周456．25 ±178．63 301．54 ±164．24治療第4周32．74 ± 13．25 21．05 ± 9．97治療前243．71 ±44．53 246．48 ±36．83治療第2周132．55 ± 34．61 77．54 ±24．62治療第1周163．25 ±36．82 97．38 ± 57．46治療第2周95．63 ±34．16 45．75 ±16．31治療第4周51．28 ±22．64 27．39 ±11．32

表3 兩組患兒凝血功能指標(biāo)不同時(shí)間點(diǎn)變化比較（）

表3 兩組患兒凝血功能指標(biāo)不同時(shí)間點(diǎn)變化比較（）

組別對(duì)照組試驗(yàn)組治療前20．42 ± 5．11 20．35 ± 4．38 PT(s)APTT(s)治療第1周18．11 ± 3．42 15．32 ± 3．13△治療第2周16．43 ± 4．51 13．71 ± 3．82治療第4周13．01 ± 3．16 11．43 ± 2．81治療前73．21 ± 22．46 72．10 ± 18．94治療第1周51．31 ± 12．67 48．21 ± 10．83治療第2周48．21 ± 10．83 46．33 ± 14．32治療第4周42．74 ± 13．25 41．05 ± 9．97

表4 兩組患兒CMV－DNA不同時(shí)間點(diǎn)變化比較（,拷貝／mL）

表4 兩組患兒CMV－DNA不同時(shí)間點(diǎn)變化比較（,拷貝／mL）

組別對(duì)照組試驗(yàn)組治療前5．23 ± 0．61 5．34 ± 0．40治療第1周3．45 ± 0．72 3．87 ± 0．45治療第2周1．34 ± 0．83 1．24 ± 0．52治療第4周0．76 ± 0．35 0．65 ± 0．31

3 討論

CMV是兒童感染常見(jiàn)的病原體，這與兒童尤其是嬰兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善有關(guān)。CMV病毒最易累計(jì)肝臟。有報(bào)道指出，我國(guó)兒童CMV感染率高達(dá)84．6%，其中嬰兒期發(fā)病率最高，達(dá)到87．3%，高于乙型肝炎病毒感染率[4]。其臨床表現(xiàn)與其他病毒性肝炎類似，主要表現(xiàn)為乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、肝腫大及肝功能損害，部分患者可有黃疸和發(fā)熱，嚴(yán)重者可導(dǎo)致膽汁淤積，甚至膽道閉鎖，預(yù)后差[5]。本試驗(yàn)中 114例患兒平均年齡（6．1±1．4）個(gè)月，均表現(xiàn)為程度不一的納差、嘔吐、肝腫大及肝功能損害。

嬰兒巨細(xì)胞病毒感染時(shí)，受累于肝臟。肝臟活檢可見(jiàn)多發(fā)性點(diǎn)狀壞死，脂肪變性和肝細(xì)胞巨幼樣變形[6]。由于肝細(xì)胞占肝臟組成的70%以上，故當(dāng)CMV病毒感染肝臟后因細(xì)胞壞死，釋放出細(xì)胞內(nèi)大量的酶類物質(zhì)，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高。膽管細(xì)胞是肝臟的第2大組分，膽管細(xì)胞受CMV病毒侵犯后發(fā)生腫脹，表現(xiàn)出膽流不暢，導(dǎo)致肝內(nèi)外膽汁淤積和肝臟腫脹。而受阻的膽汁進(jìn)入門(mén)脈系統(tǒng)反流入血液，最終導(dǎo)致血清膽紅素的升高。此外，肝臟是體內(nèi)大部分凝血因子生成場(chǎng)所。當(dāng)肝細(xì)胞功能受損后，這些凝血因子合成明顯減少，表現(xiàn)為凝血功能障礙，即PT和APTT等指標(biāo)延長(zhǎng)。

目前，針對(duì)嬰兒CMV肝炎尚無(wú)特效藥物治療，主要采用廣譜抗病毒藥物聯(lián)合保肝支持治療。更昔洛韋是目前首選的針對(duì)CMV的藥物，其療效已得到公認(rèn)[7]。同時(shí)更昔洛韋在治療過(guò)程中可出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為骨髓造血功能抑制，肝腎功能損害等，但多呈可逆性，大部分患者可耐受[8]，故為治療 CMV感染的一線藥物。而由于嬰兒自身免疫功能不完善，CMV感染時(shí)通常表現(xiàn)出較為明顯的病毒血癥和其他并發(fā)癥，故支持治療在嬰兒CMV肝炎的治療中亦十分重要。目前，支持治療主要應(yīng)用降酶、退黃等藥物改善患兒受損的肝功能，異甘草酸鎂因其良好的降酶等功能已廣泛應(yīng)用于臨床。但長(zhǎng)期的臨床工作中，筆者發(fā)現(xiàn)異甘草酸鎂退黃效果不甚理想，對(duì)肝功能損害合并高膽紅素血癥的患兒療效不佳，故采用腺苷蛋氨酸聯(lián)合苦參堿的方案處理，腺苷蛋氨酸作為廣泛存在于人體體液和細(xì)胞內(nèi)重要的有機(jī)成分，廣泛參與體內(nèi)的生化反應(yīng)，能有效促進(jìn)磷脂的合成和膽酸的攝取及排泌，減輕淤膽癥狀，并增強(qiáng)肝臟的解毒能力[9]。慢性肝病患者應(yīng)用腺苷蛋氨酸后血清膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶和皮膚瘙癢等指標(biāo)均能得到明顯好轉(zhuǎn)[10]。

本試驗(yàn)結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0．05），且患兒膽紅素下降速度和程度均明顯快于對(duì)照組，轉(zhuǎn)氨酶水平下降程度及凝血功能改善程度也比對(duì)照組明顯。這表明，改良方案不僅能有效促進(jìn)膽紅素的代謝，還能促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)。兩組患兒在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，藥物耐受性良好。而在CMV－DNA克隆的抑制方面，兩組患兒差異不明顯，提示抗病毒治療仍是CMV肝炎治療的基礎(chǔ)，其他藥物主要用于病毒感染并發(fā)癥的處理。

綜上所述，腺苷蛋氨酸聯(lián)合苦參堿治療CMV肝炎安全、有效、可行，值得臨床推廣。

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