鐘 皎，趙文艷

（江蘇省無錫市第二人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 無錫 214002）

生物節(jié)律是生命活動的基本特征，從系統(tǒng)、器官、組織水平到單個細胞都有生物節(jié)律，人體生理活動周期同樣也呈晝夜節(jié)律性變化。藥代動力學(xué)是研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的一門學(xué)科，而影響藥物在人體內(nèi)動態(tài)變化的因素又受到機體各種生理功能晝夜節(jié)律變化的影響[1－2]，由此產(chǎn)生了時辰藥代動力學(xué)這一概念。以往認為藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)（如 Cmax， Tmax， AUC， t1／2，血漿蛋白結(jié)合）恒定不變的理論已不再適用，通過了解藥物的時辰藥代動力學(xué)制訂給藥方案已日趨重要?，F(xiàn)就藥物的吸收、分布、代謝和排泄四方面討論藥物在人體內(nèi)的時辰變化。

1 藥物的時辰藥代動力學(xué)

1．1 吸收

藥物的吸收受藥物的給藥途徑、胃排空速率、胃腸道的pH、胃腸道的血流灌注等因素的影響（表1），而上述影響因素又會隨著時間的變化而改變。

表1 影響口服藥物藥代動力學(xué)的因素

研究發(fā)現(xiàn)，胃排空的速率是早晨快于晚上，且在早晨胃腸道的血流灌注明顯大于晚上。由此解釋了為什么藥物在早晨吸收快，且能較快到達循環(huán)系統(tǒng)。臨床試驗顯示，許多脂溶性藥物在早晨的峰濃度要高于晚上，且達峰時間要快，而水溶性藥物則無這種現(xiàn)象。如吲哚美辛在3個時間點服藥后的藥代動力學(xué)就存在很大差異[3]，詳見圖1和表2。經(jīng)皮吸收的藥物也會受到生物節(jié)律的影響，如利多卡因在晚上經(jīng)皮吸收的速率要快[4]，眼部吸收的藥物噻嗎洛爾也是如此[5]。

圖1 分別于3個時間點口服吲哚美辛75 mg后的藥時曲線

表2 同一藥物分別在早晚服用后 Cmax和 Tmax的比較

1．2 分布

藥物的分布受組織的血流量、血漿蛋白結(jié)合及膜通透性等因素影響(見表1)，其中影響最大的因素為血漿蛋白結(jié)合。因此血漿蛋白結(jié)合率高（＞80%）和表觀分布容積小的藥物易受時辰的影響。如順鉑與血漿蛋白的結(jié)合最高值在下午，最低值在上午，即藥物在上午體內(nèi)的游離濃度最高。同樣丙戊酸鈉、利多卡因、卡馬西平、地西泮、茶堿與血漿蛋白的結(jié)合都呈時間性變化[6]，但引起血漿蛋白水平變化的原因還有待進一步研究。

1．3 代謝

藥物進入機體后，主要經(jīng)酶代謝形成代謝產(chǎn)物。研究表明，肝、腎、腦等組織中很多酶的活性呈晝夜節(jié)律性變化，因此藥物在體內(nèi)的 T1／2會發(fā)生相應(yīng)的改變。而對于肝高萃取率的藥物，影響其代謝的主要因素是肝血流量的灌注。有研究報道，仰臥時，早晨8點的肝血流量最大，如咪噠唑侖人體血漿清除率在早晨最高[7]。

肝臟是藥物代謝的主要部位，基于各種原因?qū)Ω嗡幟傅难芯窟€局限于在動物身上進行，而無直接的數(shù)據(jù)驗證。研究者通過評價藥物及其代謝物的時辰藥代動力學(xué)間接考察肝臟代謝的時辰變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物的水解、氧化及結(jié)合反應(yīng)確實存在時間依賴性。如異喹胍的代謝物在白天的生成速率更快，說明異喹胍在白天的代謝速率快于晚上[8]。

1．4 排泄

大多數(shù)藥物都是通過腎臟排泄，其受到腎小球濾過率、腎血流量、尿液的pH及腎小管的重吸收等腎功能晝夜節(jié)律性變化的影響(見表1)，尤對脂溶性藥物的影響較大。對人體而言，腎功能相應(yīng)活動期在白天，所以在白天腎功能好于晚上，親水性藥物如阿替洛爾的腎排泄在白天較快，但對于酸性藥物而言，如水楊酸在晚上的腎排泄明顯快于白天[9]。

2 時辰藥代動力學(xué)在藥物治療中的應(yīng)用

人體各生理功能都呈節(jié)律性變化，會出現(xiàn)某些疾病發(fā)病的時間并非隨機，而是在某個特定時間段。如晚上是哮喘患者對乙酰膽堿和組胺反應(yīng)最敏感的時間，也是哮喘的好發(fā)時間，而同一劑量的茶堿類藥物在晚上的濃度明顯低于白天，所以在制訂給藥方案時要考慮以上影響因素，讓患者在晚上服用藥物的劑量大于早上。

機體對藥物的敏感性也有時辰節(jié)律。心力衰竭患者對地高辛在早晨最敏感，其作用較其他時間高出10～20倍，且在早晨服用相同劑量地高辛后，其濃度明顯高于其他時間，若以常規(guī)劑量服用，極易中毒。故心力衰竭患者在早晨服用地高辛?xí)r需適當減少劑量。

上述例子說明不同的用藥時間所服用藥物的劑量并不能完全相同，通過結(jié)合人體生理功能的時辰節(jié)律變化和藥物的時辰藥代動力學(xué)制訂給藥劑量可達到令人滿意的效果。

3 討論

機體的生理功能、生化過程、治療作用、不良反應(yīng)等都隨著時間的推移而呈節(jié)律性變化，因此運用藥代動力學(xué)的有關(guān)理論知識制訂合理的給藥方案，對提高療效，降低不良反應(yīng)具有重要的臨床意義。

同樣，在進行一個新藥的臨床藥代動力學(xué)試驗時，要考慮到人體生理活動周期的晝夜節(jié)律變化，通過考察在不同時間段給藥后的藥代動力學(xué)參數(shù)，了解該藥的吸收速率，代謝機理，排泄途徑，而不是簡單的考察一個時間點給藥后的藥代動力學(xué)（傳統(tǒng)的給藥方案一般都是上午8：00），這樣才能更好地指導(dǎo)臨床用藥。如果該藥還有緩釋制劑，則也需對其進行時辰藥代動力學(xué)研究。

作為一名臨床工作者應(yīng)充分認識、理解和掌握人體生理功能的節(jié)律變化和藥物的時辰藥代動力學(xué)。改變過去的時鐘用藥方式，依據(jù)時辰用藥，以便使用同等劑量的藥物能發(fā)揮最大的治療作用，并使其不良反應(yīng)降低到最低限度，使臨床用藥更加安全、有效、經(jīng)濟、合理。

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