韓 寧 ，徐渭龍 ，吳美麗

（1．陜西省渭南市精神衛(wèi)生中心，陜西 渭南 714000； 2．陜西省渭南市第一醫(yī)院，陜西 渭南 714000）

目前，治療精神分裂癥的主要手段仍是藥物對(duì)癥治療，以抗精神藥物治療為主，而臨床發(fā)現(xiàn)此類藥物能引起體重增加、肥胖、血糖及血脂異常等內(nèi)分泌代謝方面的不良反應(yīng)，給患者帶來極大的痛苦，也增加了該類患者心血管疾病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。以往所采用的抗精神藥物多為第2代抗精神病藥，如奧氮平、氯氮平、利培酮等，2001年2月，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了第5個(gè)非典型抗精神病藥物齊拉西酮（商品名Geodon，Zeldox），用于治療精神分裂癥患者的急性激越癥及其相關(guān)的急性躁狂和混合發(fā)作，也是目前唯一對(duì)去甲腎上腺素(NE)、5－羥色胺(5－HT)再攝取都有抑制作用的非典型抗精神病藥。近年來，國內(nèi)外研究人員對(duì)齊拉西酮的臨床療效、安全性及代謝指標(biāo)進(jìn)行了系統(tǒng)研究，表明齊拉西酮治療精神分裂癥療效好，安全性高[1]，且不增加體重，對(duì)血糖、血脂水平和血清泌乳素水平影響較小。

1 體重

使用抗精神病藥物的精神病患者更容易引起體重快速增加，且不同抗精神藥物對(duì)體重的增加程度有所不同。抗精神病藥物通過激活或拮抗相應(yīng)受體引起患者食欲增加，如刺激5－HT1A、α2－腎上腺素能受體和多巴胺受體，以及對(duì)組胺H1受體的拮抗都可能引起食欲增加。另外，抗精神藥物的鎮(zhèn)靜作用使患者的活動(dòng)量減少，消耗少，造成脂肪堆積致肥胖。其次，這類藥物引起的內(nèi)分泌紊亂是體重增加的主要因素，抗精神病藥物也可通過阻斷多巴胺受體而引起催乳素（亦稱泌乳素，PRL）水平增高，長期服用抗精神病藥的男性患者催乳素的水平與體重指數(shù)(BMI)成正比。崔開艷[2]對(duì)齊拉西酮和利培酮治療過程中患者的泌乳素水平變化情況進(jìn)行了比較。齊拉西酮組（研究組）48例，血清泌乳素基線水平為（49．23 ±25．15）ng／mL，治療 4 周末為（48．94 ±26．01）ng／mL，治療 8 周末為（45．59 ±23．08）ng／mL；利培酮組（對(duì)照組）47 例，血清泌乳素基線水平為（53．72±40．29）ng／mL，治療 4 周末為（128．40 ±116．71）ng／mL，治療 8 周末為（140．24 ±106．90）ng／mL?？梢?，齊拉西酮組血清泌乳素水平治療后與基線水平比較，無多大變化，而利培酮組則有顯著變化。

另外，肥胖和瘦素（Lep）也密切相關(guān)，瘦素是由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，向大腦傳遞有關(guān)脂肪組織大小及營養(yǎng)代謝的信息，可能是調(diào)節(jié)體重的最重要的外周激素，無論是瘦素水平上升還是缺失，均可導(dǎo)致瘦素對(duì)機(jī)體能量及脂肪代謝調(diào)節(jié)的紊亂，從而導(dǎo)致肥胖癥?？咕癫∷幙墒够颊叩难獫{瘦素水平明顯增加。薛曉斌[3]研究了患者接受利培酮和齊拉西酮治療后血液瘦素水平的變化情況。利培酮組治療前瘦素水平為（7．17 ± 1．21）pg／L，治療后為（9．29 ± 1．38）pg／L；齊拉西酮組治療前為（7．26 ±1．25）pg／L，治療后為（9．85 ±1．51）pg／L，2 種治療方案使患者的瘦素水平均有不同程度地升高。

精神病患者用齊拉西酮治療后BMI變化情況見表1。可見，齊拉西酮對(duì)精神病患者的體重基本無影響，而對(duì)照組采用的其他非典型抗精神病藥物，如奧氮平，則有比較明顯的影響。

表1 精神病患者用齊拉西酮治療后體重指數(shù)變化情況（，kg／m2）

文獻(xiàn)[4][5][6][7][8]例數(shù)43 36 36 35 26治療前21．7 ± 1．6 19．8 ± 2．9 21．24 ± 3．53 21．01 ± 2．02 21．46 ± 3．98治療4周末21．7 ± 1．5 20．3 ± 2．8 22．88 ± 3．43 21．51 ± 2．24 21．29 ± 3．83治療8周末21．8 ± 1．4－22．16 ± 3．18 20．84 ± 2．52－治療12周末21．9 ± 1．5－21．79 ± 2．99 20．66 ± 2．16－

2 血糖

Sacher等[9]采用正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)對(duì)29名健康男性志愿者進(jìn)行了胰島素敏感性試驗(yàn)，使志愿者分別口服奧氮平10 mg／d、齊拉西酮 80 mg／d，奧氮平組 10 d后胰島素敏感性指數(shù)從基線值 5．7 mL ／(h·kg）明顯降到 4．7 mL ／（h·kg），而齊拉西酮組則無明顯變化，基線值為（5．2 ± 0．3）mL ／（h·kg），10 d 后為5．1 mL／(h·kg）。田愛軍等[10]探討了齊拉西酮對(duì)精神病患者糖代謝的影響。分組為服用齊拉西酮組40例、服用氯氮平組60例，在治療前、治療后第4，8，12周末及終末期測(cè)量空腹血糖或餐后2 h血糖，結(jié)果氯氮平組導(dǎo)致糖代謝異?；蛱悄虿≥^齊拉西酮組發(fā)生率高。薛曉斌[3]，吳小立等[5]，陸曉姿[8]對(duì)服用齊拉西酮的精神病患者除了測(cè)試空腹血糖外，還進(jìn)行了胰島素（INS）和胰島素抵抗指數(shù)（IRI）的研究。這些研究結(jié)果表明，在治療4～6周后齊拉西酮組患者的胰島素和胰島素抵抗指數(shù)無顯著變化，對(duì)照組奧氮平和利培酮變化明顯。糖化血紅蛋白（HbA1C）是人體血液中紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白與血糖結(jié)合的產(chǎn)物，能夠更準(zhǔn)確地判斷患者數(shù)周前的血糖變化情況。Brown等[11]對(duì)服用齊拉西酮和奧氮平的精神病患者的HbA1C進(jìn)行了研究，結(jié)果治療后齊拉西酮組患者的糖代謝功能未受到明顯影響，國外學(xué)者也得到了類似結(jié)論[12－16]。文獻(xiàn)報(bào)道的用齊拉西酮治療精神病患者的空腹血糖情況見表2。

表2 精神病患者用齊拉西酮治療后的空腹血糖值（，mmol／L）

表2 精神病患者用齊拉西酮治療后的空腹血糖值（，mmol／L）

文獻(xiàn)[2][3][4][5][6][7][8][17]例數(shù)48 25 43 36 36 35 26 38治療前4．58 ± 0．34 4．98 ± 0．56 5．1 ± 0．5 4．89 ± 0．52 4．11 ± 0．72 5．09 ± 0．69 4．70 ± 0．63 5．1 ± 0．8治療4周末4．64 ± 0．39－5．1 ± 0．6 4．55 ± 0．54 4．11 ± 0．37 5．10 ± 0．54治療12周末－ －5．1 ± 0．9－4．05 ± 0．29 5．11 ± 0．64－ －治療8周末4．65 ± 0．47 4．82 ± 0．53 5．1 ± 0．7－4．05 ± 0．29 5．08 ± 0．7 4．60 ± 0．59（6 周）5．1 ± 0．7－ －

服用非經(jīng)典抗精神病藥的患者較服用經(jīng)典藥物者更易發(fā)生糖脂代謝異常，尤其是早期應(yīng)用的非典型抗精神病藥物，如利培酮、奧氮平和氯氮平等。這些藥物在引起患者血糖代謝異常的同時(shí)，也大大增加了患者發(fā)展為2型糖尿病的危險(xiǎn)?？咕癫∷幬镆鹛谴x的機(jī)制尚未完全明確，可能與對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制作用有關(guān)，胰島素抵抗也是其中一個(gè)很重要的因素。由于非典型抗精神病藥物對(duì)2種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)都具有阻斷作用，故這類藥物治療后引起的糖尿病比傳統(tǒng)抗精神病藥物更為常見?？上驳氖驱R拉西酮作為非經(jīng)典抗精神病藥物的后起之秀，對(duì)精神病患者的代謝影響已降到了很低的程度。

3 血脂

血脂是血漿中的中性脂肪和類脂的總稱，主要包括三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）和總膽固醇（TC）。另外，載脂蛋白在脂肪代謝中也起著較關(guān)鍵的作用，載脂蛋白是構(gòu)成血漿脂蛋白的蛋白質(zhì)組分，主要分 A，B，C，D，E 5類，其作用是專門穿梭運(yùn)送脂肪從其貯存處（脂肪體）和吸收處（中腸）到利用它的組織和細(xì)胞處。在脂蛋白的代謝中還起到促進(jìn)脂類的運(yùn)輸、調(diào)節(jié)酶活性，以及引導(dǎo)血漿脂蛋白與細(xì)胞表面受體結(jié)合等的重要作用。王茂萍等[18]和吳小立等[5]針對(duì)精神病患者用藥后血液中載脂蛋白的變化情況進(jìn)行了研究，服用齊拉西酮的患者服藥前apoA1值為（1．36 ±0．17）mmol／L，apoB 值為（0．63 ±0．13）mmol／L，服藥 24 個(gè)月后 apoA1值為（1．34±0．16）mmol／L，apoB 值為（0．64 ± 0．17）mmol／L，可見，患者服用齊拉西酮后 2 種載脂蛋白的值基本無變化，但氯氮平組的apoB值和奧氮平組的apoB100值在治療后均明顯升高。對(duì)于精神病患者服藥后TG和TC的變化情況，國內(nèi)學(xué)者已進(jìn)行了較系統(tǒng)的研究，表3和表4分別匯總了用齊拉西酮治療前后精神病患者的TG和TC值。

表3 用齊拉西酮治療精神病患者后的三酰甘油值（TG，mmol／L）

表4 用齊拉西酮治療精神病患者后的總膽固醇值（TC，mmol／L）

上述臨床檢驗(yàn)結(jié)果表明，齊拉西酮對(duì)精神病患者的TG和TC影響較小，但胡祖林[19]的研究結(jié)果有些例外，治療后齊拉西酮組和氯氮平組以及利培酮組一樣，TG值與治療前相比明顯升高（齊拉西酮組治療前 TG 值為（1．18±0．52）mmol／L，治療 8 周后 TG值為(1．73 ± 0．54）mmol／L，并得出齊拉西酮、氯氮平、利培酮對(duì)患者脂代謝都有影響的結(jié)論，但其作用機(jī)制存在差異。另外，薛曉斌[3]的研究結(jié)果表明，用齊拉西酮治療后，患者的TG值也明顯升高，但從總體情況來看，這2個(gè)結(jié)果只是個(gè)案，之所以與眾多數(shù)據(jù)相悖，也許是檢驗(yàn)誤差造成的。可以肯定的是齊拉西酮和對(duì)照組相比，的確對(duì)TG和TC影響較小。因此，齊拉西酮在這一方面是一種較理想的藥物。

脂蛋白是一種與脂質(zhì)復(fù)合的水溶性蛋白質(zhì)。根據(jù)其密度分為極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、極高密度脂蛋白和乳糜微粒。每種脂蛋白中均含有相應(yīng)的載脂蛋白。在脂蛋白中高密度脂蛋白是血清中顆粒密度最大的一組脂蛋白，亦稱為a1脂蛋白，其代謝相當(dāng)復(fù)雜，它涉及許多代謝通路。LDL是富含膽固醇的脂蛋白，主要作用是將膽固醇運(yùn)送到外周血液。因此，脂蛋白在人體代謝過程中起著至關(guān)重要的作用，在研究齊拉西酮對(duì)精神病患者代謝的影響時(shí)，HDL和LDL都是不可缺少的考量因素。臨床研究過程中，對(duì)用齊拉西酮治療后的精神病患者的HDL和LDL進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果見表5和表6。

表5 精神病患者用齊拉西酮治療后的低密度脂蛋白值（，mmol／L）

表5 精神病患者用齊拉西酮治療后的低密度脂蛋白值（，mmol／L）

文獻(xiàn)[3][4][5][6][7][8][18][19][20]例數(shù)25 43 36 36 35 26 74 42 62治療前2．5 ± 0．46 3．4 ± 0．1 2．47 ± 0．77 2．39 ± 0．51 3．01 ± 0．73 2．18 ± 0．65 2．9 ± 0．9 2．18 ± 0．84 2．20 ± 0．98治療4周末－3．4 ± 0．4 2．36 ± 0．89 2．37 ± 0．40 3．08 ± 0．82－－－－治療8周末2．88 ± 0．47 3．3 ± 0．9－2．38 ± 0．41 3．16 ± 0．67 2．08 ± 0．70（6 周）－2．26 ± 0．80－治療12周末－3．3 ± 0．6－2．30 ± 0．47 3．18 ± 0．76－2．9 ± 0．9（24 個(gè)月）－2．26 ± 0．81（6 個(gè)月）

表6 精神病患者用齊拉西酮治療后的高密度脂蛋白值（，mmol／L）

表6 精神病患者用齊拉西酮治療后的高密度脂蛋白值（，mmol／L）

文獻(xiàn)[3][4][5][6][7][8][18][19][20]例數(shù)25 43 36 36 35 26 74 42 62治療前1．43 ± 0．25 1．1 ± 0．3 1．23 ± 0．27 1．21 ± 0．35 1．18 ± 0．30 1．37 ± 0．30 1．3 ± 0．5 1．28 ± 0．35 1．39 ± 0．28治療4周末－1．1 ± 0．4 1．32 ± 0．46 1．22 ± 0．77 1．21 ± 0．28－－－－治療8周末1．32 ± 0．27 1．1 ± 0．5－1．29 ± 0．10 1．19 ± 0．35 1．41 ± 0．29（6 周）－1．35 ± 0．31－治療12周末－1．1 ±0．6－1．31 ± 0．12 1．21 ± 0．31－1．1 ± 0．4（24 個(gè)月）－1．42 ± 0．36（6 個(gè)月）

由臨床檢驗(yàn)結(jié)果可見，用齊拉西酮治療精神病患者后，血液的HDL和LDL值均無較大變化，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。薛曉斌[3]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，精神病患者的低密度脂蛋白值有顯著變化，治療前為（2．5 ±0．46）mmol／L，治療 8 周末為（2．88 ±0．47）mmol／L。對(duì)照組的結(jié)果表明，氯氮平和利培酮對(duì)患者的HDL、LDL均有較明顯的影響，而且氯氮平的影響大于利培酮。

王秀芳等[21]采用2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)頒發(fā)的代謝綜合征標(biāo)準(zhǔn)，探討了阿立哌唑和齊拉西酮對(duì)精神分裂癥患者代謝綜合征患病率的影響。對(duì)180例精神分裂癥患者隨機(jī)分成兩組，并在治療前和治療后進(jìn)行相關(guān)臨床檢驗(yàn)，結(jié)果表明齊拉西酮和阿立哌唑?qū)Υx綜合征患病率影響都比較小。總之，齊拉西酮對(duì)精神病患者的 BMI、血糖、TG、膽固醇和 HDL、LDL等相關(guān)代謝指標(biāo)影響較小，和以往的非典型抗精神病藥物相比，齊拉西酮在這方面改進(jìn)較大，不失為治療精神病較為理想的藥物。

參考文獻(xiàn)：

[1]洪偉濤，許慶文，陳偉南，等．齊拉西酮治療女性精神分裂癥的療效與安全性分析[J]．中國醫(yī)藥指南，2012，10（10）：103 －104．

[2]崔開艷．齊拉西酮與利培酮治療精神分裂癥臨床療效、安全性及代謝指標(biāo)對(duì)照研究[D]．濟(jì)南：山東大學(xué)，2010．

[3]薛曉斌．利培酮和齊拉西酮對(duì)精神分裂癥患者糖脂代謝及血漿細(xì)胞因子的影響[D]．蘭州：蘭州大學(xué)，2011．

[4]陳 青，劉小林，陳友芝．奧氮平與齊拉西酮對(duì)老年癡呆患者糖脂代謝的影響[J]．卒中與神經(jīng)疾病，2008，15(6):369 －371．

[5]吳小立，鐘智勇，王繼輝,等．齊拉西酮與奧氮平對(duì)初診精神分裂癥患者急性期的療效和代謝影響比較[J]．新醫(yī)學(xué)，2011，42(10):648－651．

[6]孫潤珠，薛 芬，彭正午,等．齊拉西酮與奧氮平對(duì)精神分裂癥患者體質(zhì)量及代謝的影響[J]．精神醫(yī)學(xué)雜志，2012，25(1):8－10．

[7]陳俊雄，吳樹躍，林 榕．齊拉西酮與奧氮平對(duì)老年精神分裂癥患者糖脂代謝的影響及療效[J]．廣東醫(yī)學(xué)，2012，33(7):1 006－1 008．

[8]陸曉姿．齊拉西酮和奧氮平對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者糖脂代謝的影響[D]．湖南：中南大學(xué)，2010．

[9]Sacher J， Mossaheb N， Spindelegger C， et al．Effects of olanzapine and ziprasidone on glucose tolerance in healthy volunteers[J]．Neuropsychopharmacology，2008，33:1 633 － 1 641．

[10]田愛軍，李忠玲，趙淑君，等．齊拉西酮對(duì)精神病人糖代謝的影響研究[J]．中國現(xiàn)代醫(yī)生，2009，47(8):91 －92．

[11]Brown RR，Estoup MW．Comparison of the metabolic effects observed in patients treated with ziprasidone versus olan[J]．International Clinical Psychopharmacology，2005，20(2):105 － 112．

[12]Rettenbacherl MA，Ebenbichler C，Hofer A，et al．Alterations of glucose metabolism in patients treated with ziprasidone vsclozapine[J]．Schizophrenia Research，2010，117(2):506．

[13]Emilio S， Alessandro G， Paolo V， et al．Ziprasidone vs clozapine in schizophrenia patients refractory to multiple antipsychotic treatments:The MOZART study[J]．Schizophrenia Research，2009，113:112 － 121．

[14]Stip E，Zhornitsky S，Moteshafi H，et al．Ziprasidone for psychotic disorders:a meta－analysis and systematic review of the relationship between pharmacokinetics， pharmacodynamics， and clinical profile[J] ．Clinical Therapeutics，2011，33(12):1 853 － 1 867．

[15]Lieberman JA，Stroup TS，McEvoy JP，et al．Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia[J]．The New England Journal of Medicine，2005,353:1 209 － 1 223．

[16]Dragasek J，Paloval E，Lukacsova I，et al．Lipid metabolism changes after switching to ziprasidone[J]．European Psychiatry，2010，25(1):1 713．

[17]張 峰，錢秀麗，賀啟元．齊拉西酮與利培酮所致體重及代謝指標(biāo)變化對(duì)照研究[J]．中國民康醫(yī)學(xué)，2010，22(22):2 840－2 875．

[18]王茂萍，張志榮，李艷蓮．鹽酸齊拉西酮對(duì)精神病患者血脂代謝的影響[J]．山西醫(yī)藥雜志，2011，40（12）：1 241 －1 242 ．

[19]胡祖林．齊拉西酮與氯氮平、利培酮對(duì)精神分裂癥患者脂代謝影響的對(duì)照研究[J]．當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18（1）：35 －36．

[20]王體賓，孔德榮，張巖濱，等．齊拉西酮與氯氮平、利培酮對(duì)精神分裂癥患者脂代謝影響的對(duì)照研究[J]．中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2011，14(12):1 － 3．

[21]王秀芳，郭紅麗，張洪偉，等．阿立哌唑和齊拉西酮對(duì)精神分裂癥患者代謝綜合征患病率的影響[J]．醫(yī)學(xué)信息，2011(6):2 570－2 571．