吉鎖興

（晉城海斯制藥有限公司，山西 晉城 048006）

酒石酸唑吡坦，即N，N，6-三甲基-2-（4-甲基苯基）-咪唑并[1，2-α]吡啶-3-乙酰胺 -L（+）-酒石酸鹽，是典型的非苯二氮 類鎮(zhèn)靜催眠藥，其特點(diǎn)為起效快、效果明顯、不良反應(yīng)小。該藥由法國(guó)Synthelabo公司研發(fā)，在世界各地作為鎮(zhèn)靜催眠藥廣泛使用，有逐步取代苯二氮 類藥物的趨勢(shì)。在我國(guó)也有多家藥廠已上市本品種，市場(chǎng)銷售良好，認(rèn)可度高。美國(guó)專利US432938報(bào)道的合成方法是由6-甲基-2-（4-甲基苯基）-咪唑并[1，2-α]吡啶-3-乙腈類似物為起始原料，經(jīng)水解得3位乙酰胺基物，然后進(jìn)一步水解得3-乙酸，最后形成活性酯與二甲胺反應(yīng)得唑吡坦[1]；美國(guó)專利US4794185報(bào)道的合成方法為以6-甲基 -2-（4-甲基苯基）-咪唑并[1，2-α]吡啶為其原料，先與2，2-乙氧基乙酰二甲胺反應(yīng)，然后氯化，最后加氫脫氯得唑吡坦游離堿[2-3]。以上兩種方法均存在收率偏低（30% ～35%）、副反應(yīng)多等缺點(diǎn)。為適應(yīng)人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）對(duì)原料藥質(zhì)量的要求，筆者對(duì)本原料藥的工藝做了改進(jìn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

YRT-3型熔點(diǎn)儀；Bruker Apex IV FTMS質(zhì)譜儀(德國(guó)布魯克)；Avance DRX 500 Bruker A＆T Centert BNU 核磁共振儀。6-甲基-2-（4-甲基苯基）-咪唑并[1，2-α]吡啶(天津順遠(yuǎn)精細(xì)化工有限公司，批號(hào)為WSZBT02120302)；草酰氯單乙酯（上海邦成化工有限公司）；水合肼85%（分析純，天津南開(kāi)允公合成技術(shù)有限公司，批號(hào)為20110312）；L-酒石酸（分析純，天津博迪化工有限公司，批號(hào)為20110411）；二氯甲烷(化學(xué)純，天津順遠(yuǎn)精細(xì)化工有限公司，批號(hào)為WSZBT02110101)；二氯亞砜（常州市旭東化工有限公司）；甲醇（分析純）；乙醇、碳酸鈉、碳酸氫鈉、無(wú)水硫酸鈉、氫氧化鉀均為化學(xué)純。

2 方法與結(jié)果

2.1 合成路線圖

改進(jìn)后的合成路線圖見(jiàn)圖1。

圖1 改進(jìn)后的合成路線圖

2.2 制備方法

2-（6-甲基 -2-對(duì)甲基苯咪唑[1，2-α]吡啶 -3-基）-2-氧代乙酸乙酯的制備：500 mL反應(yīng)瓶中加入150 mL二氯甲烷、30 g 6-甲基 -2-p-甲基苯咪唑[1，2-α]吡啶、23 mL三乙胺，攪拌均勻后，降溫至15℃以下，慢慢滴入44 g草酰氯單乙酯，保持溫度不高于30℃，滴加完畢，于30℃左右攪拌反應(yīng)3 h，升溫回流反應(yīng)2 h，薄層色譜(TLC)法監(jiān)控反應(yīng)情況[展開(kāi)條件為二氯甲烷 -甲醇（10∶1）]。反應(yīng)完畢，降至室溫，反應(yīng)混合物倒入100 mL水中，用碳酸鈉調(diào)pH至8，分出二氯甲烷層，水層用50 mL二氯甲烷萃取1次，合并二氯甲烷層，碳酸氫鈉水溶液洗滌1次，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，加入乙醇重結(jié)晶。過(guò)濾，烘干，得淡黃色固體粉末41.1 g，收率為 95%。[m/z＝323(M+1)]

2-（6-甲基 -2-對(duì)甲苯基咪唑并（1，2-α）吡啶 -3-基)乙酸的制備：250反應(yīng)瓶中加入50 g水、20 g氫氧化鉀、40 g 2-（6-甲基 -2-對(duì)甲基苯咪唑[1，2-α]吡啶 -3-基）-2-氧代乙酸乙酯，加畢慢慢升溫至回流反應(yīng)2 h，降溫至25℃左右。加入20 mL水合肼，攪拌反應(yīng)2 h，然后慢慢升溫至回流反應(yīng)8 h，點(diǎn)板觀察反應(yīng)情況[展開(kāi)條件：二氯甲烷-甲醇-三乙胺（10∶1∶1）]，反應(yīng)完畢降溫至 50℃以下，加入 100 mL水，攪拌 30 min，用10%鹽酸調(diào)pH至10～11，過(guò)濾，濾液繼續(xù)用10%鹽酸調(diào)pH至7，于20℃左右攪拌結(jié)晶1 h，過(guò)濾，固體用水泡洗2次，抽濾，烘干濾餅，得淡黃色固體32.5 g，收率約為93%。[m/z＝281(M+1)]

2-（6-甲基 -2-對(duì)甲基咪唑并（1，2- α）吡啶 -3-基）乙酸甲酯的制備：500 mL三口瓶中加入200 mL無(wú)水甲醇，加入30 g 2-（6-甲基 -2-對(duì)甲苯基咪唑并（1，2- α）吡啶 -3-基)乙酸，攪拌下冷卻至4℃，開(kāi)始滴加20 g二氯亞砜，控制溫度至20℃以下，滴加完畢，攪拌約1 h，加熱回流3 h，TLC法監(jiān)控反應(yīng)完畢，減壓濃縮，得漿糊狀物質(zhì)，冷卻至20℃，加入100 mL水，用10%碳酸鈉水溶液，調(diào)節(jié) pH至8～9，冷卻至10℃攪拌 30 h，過(guò)濾沉淀物，烘干得32 g淡黃色固體（熔點(diǎn)133～136℃），收率為100%。[m /z＝295(M+1)]

N，N-二甲基 -2-（6-甲基 -2-p-甲苯基咪唑并（1，2-α）吡啶-3-基）乙酰胺（唑吡坦）的制備：250 mL反應(yīng)瓶中加入150 mL二甲胺乙醇溶液，30 g 2-（6-甲基 -2-對(duì)甲基咪唑并（1，2- α）吡啶 -3-基）乙酸甲酯，加畢，蓋緊瓶塞，慢慢升溫至40℃左右攪拌反應(yīng)3 h，反應(yīng)過(guò)程中有大量固體析出，TLC法監(jiān)測(cè)反應(yīng)情況，反應(yīng)完畢，慢慢降溫至0～5℃，過(guò)濾，固體用乙醇洗滌，烘干得白色成品粉末24.5 g，收率為78%，熔點(diǎn)為193～196℃。

酒石酸唑吡坦的制備：120 mL甲醇加入500 mL三口瓶中，加入 24 g N，N-二甲基 -2-（6-甲基 -2-p-甲苯基咪唑并（1，2- α）吡啶 -3-基）乙酰胺，加熱至回流，完全溶解后，加入活性炭 2 g，保溫回流 30 min，趁熱過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)入至 250 mL三口瓶中，將6 g L-酒石酸溶于30 mL甲醇中的溶液倒入，回流30 min，冷卻至0℃保溫3 h，過(guò)濾，濾得固體。所得固體直接加入200 mL無(wú)水甲醇中，重結(jié)晶，得20 g酒石酸唑吡坦精品（熔點(diǎn)196～197 ℃ ，液相法純度 99.85% ，單雜 0.04% ），收率約為66%(按唑吡坦計(jì))。MS m /z＝ 308(M+1)，1 H-NMR（DMSO-d）δ2.317(3 H)，δ2.362(3 H)，δ2.852(3 H)，δ2.918(3 H)，δ4.050(2 H)，4.495(2 H)，δ7.061(1 H，J＝ 17.1)，δ7.551(1 H，J＝ 2.3)，δ7.251(2 H)δ7.534(2 H)， δ7.55(1 H， J＝ 2.3)δ7.55(1 H，J＝ 2.3)，δ7.963(1 H)。

3 討論

筆者以 6-甲基 -2-（4-甲基苯基）-咪唑并[1，2-α]吡啶為起始原料，經(jīng)5步合成了酒石酸唑吡坦。本方法合成酒石酸唑吡坦經(jīng)高效液相色譜分析，雜質(zhì)簡(jiǎn)單、單一，單一雜質(zhì)和總雜質(zhì)含量都很低，完全符合目前藥品質(zhì)量的要求，符合國(guó)際ICH藥品質(zhì)量的要求。從試驗(yàn)過(guò)程來(lái)看，本方法操作簡(jiǎn)單、易行，工藝穩(wěn)定，可滿足工業(yè)化生產(chǎn)的要求。

參考文獻(xiàn)：

[1]Kaplan，Jean-Pierre(Bourg la Reine，F(xiàn)R)George，Pascal(Vitry sur Seine，F(xiàn)R).Imidazo[1，2- ]pyridine derivatives and their application as pharmaceuticals，US：4382938[P].1981.

[2]Guy R，Montigny LB，David L.Process for the preparation of imidazopyridines：US，P4794185[P].1987.

[3]周竟成.酒石酸唑吡坦的合成工藝研究[J].天津藥學(xué)，2002，214(1)：69-70.