陽 康，黃 兵，廖 凱，薩仁高娃，王松云，趙勁波，江 洪

（1.武漢大學人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 武漢 430060；2.恩施自治州中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北 恩施 445000）

·論 著·

脊髓神經(jīng)低強度刺激對心房神經(jīng)節(jié)叢功能的影響

陽 康1，黃 兵1，廖 凱1，薩仁高娃1，王松云1，趙勁波2，江 洪1

（1.武漢大學人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 武漢 430060；2.恩施自治州中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北 恩施 445000）

目的 探討脊髓神經(jīng)低強度刺激(LL-SCS)對心房神經(jīng)節(jié)叢(GP)功能的影響。方法 13只成年雜種犬隨機分為兩組：實驗組7只，對T1～2)節(jié)段脊髓神經(jīng)予以高頻刺激并以引起肌肉震顫的最低電壓強度為刺激閾值，使用90%的閾值強度進行LL-SCS刺激并持續(xù)6 h；對照組6只，在T1～2節(jié)段附近尋找一處體表皮膚予以同樣6 h低強度刺激。分別在基礎(chǔ)狀態(tài)、3 h和6 h末測定遞增電壓刺激右前GP（ARGP）引起的心率變化。將刺激電壓與心率變化的百分比分別作為橫坐標和縱坐標繪制出ARGP的心率-電壓反應曲線。結(jié)果 對照組ARGP的心率-電壓反應曲線沒有顯著性改變；實驗組ARGP的心率-電壓反應曲線逐漸被鈍化，而且相同電壓引起的心率降低的百分比顯著性逐漸降低。結(jié)論 LL-SCS可以明顯抑制ARGP的功能。

心血管病學；脊髓神經(jīng)刺激；心房神經(jīng)節(jié)叢；自主神經(jīng)系統(tǒng)

心房顫動(簡稱房顫)是臨床最常見的快速性心律失常。房顫發(fā)生的機制十分復雜，目前認為，心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是心房自主神經(jīng)節(jié)叢(GP)在房顫的觸發(fā)和維持中有重要影響。最近Scott等[1]發(fā)現(xiàn)脊髓神經(jīng)刺激(Spinal cord stimulation，SCS)可以明顯延長心房有效不應期，并且可以降低通過心房快速起搏誘發(fā)的房顫的發(fā)生和誘發(fā)率，并推測脊髓神經(jīng)刺激(SCS)抑制房顫的機制可能與調(diào)控心臟自主神經(jīng)活性有關(guān)。Amour[2-3]做了大量關(guān)于SCS在心臟中作用的研究，并提出了心臟神經(jīng)系統(tǒng)等級學說，該學說認為位于上游的脊髓神經(jīng)可以調(diào)控下游的心臟神經(jīng)活性。因此，筆者推測SCS對房顫抑制作用的機制是抑制了位于下游的GP功能。本文旨在探討在T1～2節(jié)段脊髓神經(jīng)低強度刺激(LL-SCS)對右前GP(ARGP)功能的影響。

1 材料與方法

1.1 實驗分組及處理 健康成年雜種犬13只，體重14～22 kg，均為雄性，由武漢大學人民醫(yī)院動物中心提供。實驗動物隨機分為實驗組(7只)和對照組(6只)。戊巴比妥鈉30 mg/kg前肢靜脈麻醉，以后每小時追加2 mg/kg維持麻醉狀態(tài)。氣管插管接小動物呼吸機，分離一次股靜脈置入6F鞘管建立靜脈通道，持續(xù)股靜脈滴注生理鹽水補液。室溫控制在25℃～30℃，整個實驗過程中，犬下方放置電熱板以維持正常體溫。持續(xù)記錄體表心電圖(LEAD2000)。經(jīng)左側(cè)第4肋間開胸，剪開心包，暴露心臟。犬取左側(cè)臥位，觸摸到犬T1～2節(jié)段處，在X線的輔助下，用脊穿刺針在T1～2節(jié)段穿入硬膜外區(qū)，然后引入刺激導線，刺激導線的另一段連接Grass神經(jīng)刺激儀(美敦力，型號S88)行高頻電刺激(HFS，刺激頻率為50 Hz，刺激脈寬為0.2 ms)。能引起肌肉震顫的最低刺激電壓為閾電壓。依據(jù)文獻使用90%的閾電壓進行LL-SCS刺激[4]。LL-SCS進行6 h，每1 h末再次測定閾電壓，進而調(diào)整下一個小時的刺激電壓，以保證“低強度”刺激。實驗組給予6 h LL-SCS。對照組在T1～2附近尋找一處體表皮膚予以同樣6 h低強度刺激，其余處理和實驗組一樣。

1.2 ARGP功能狀態(tài)的檢測 將直徑0.1 mm的自制銀金屬絲插入ARGP，連接刺激儀(Grass，美敦力，S88)行電壓遞增式HFS(100 Hz，0.1 ms)。以10 V電壓開始刺激，每次刺激10 s，間隔30 s后開始下一次刺激。刺激以5 V電壓遞增，直至35 V電壓。刺激ARGP可以引起心率(HR)逐漸遞減(圖1)。以刺激電壓為橫坐標，最大HR變化(HR降低的最大百分比)為縱坐標繪出HR-電壓反應曲線。這一曲線可以代表ARGP的功能狀態(tài)。通過HFS尋找到ARGP的HR-電壓反應曲線最靈敏的部位，固定自制銀金屬絲。分別在基礎(chǔ)狀態(tài)，LL-SCS 3 h和6 h末測定不同強度電壓刺激ARGP引起的HR變化情況，繪制出HR-電壓反應曲線。

圖1 ARGP的解剖位置及刺激ARGP前后變化

2 結(jié)果

2.1 LL-SCS對最大HR改變的平均值影響 在相同電壓強度下實驗組6 h LL-SCS較SCS刺激前HR降低幅度的百分比顯著性逐漸降低，且在一定時間范圍內(nèi)(6 h內(nèi))隨著時間延長這種抑制效果更加明顯，見表1。

表1 LL-SCS在不同電壓強度下所測的最大HR改變的平均值的影響（±s，%)

表1 LL-SCS在不同電壓強度下所測的最大HR改變的平均值的影響（±s，%)

2.2 LL-SCS對ARGP功能的影響 經(jīng)6 h LL-SCS后，對照組ARGP的HR-電壓反應曲線沒有明顯變化，而實驗組的HR-電壓反應曲線逐漸被鈍化，見圖2。

圖2 LL-SCS對ARGP功能的影響

3 討論

SCS是在影像學指導下將刺激電極植入相應脊髓節(jié)段的硬膜外區(qū)，以脈沖電流刺激脊髓神經(jīng)從而治療疾病的方法。早在20世紀70年代，SCS就被用于治療慢性疼痛。近十年來，多項研究關(guān)注了SCS對心臟的影響，并一致認為T1～5節(jié)段SCS可以調(diào)控心臟自主神經(jīng)活性從而對部分心血管疾病有利[4-6]。

Niu等[7]研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)(Ganglionated plexus，GP)消融后可以使乙酰膽堿誘發(fā)的房顫持續(xù)時間明顯縮短，提示GP可能是房顫的維持機制之一。Lu等[8]研究表明GP高頻率剌激(HFS)可引起心房有效不應期縮短、房顫誘發(fā)窗口升高及房顫閾值的降低，消融GP可以阻斷這種心房急性電重構(gòu)，提示這種急性電重構(gòu)可能與GP的高反應有關(guān)。Schauerte等[9]對心房副交感神經(jīng)成分進行消融后房顫不再被誘發(fā)，臨床研究亦證實了GP消融可以提高肺靜脈電隔離治療房顫的成功率[10]。這些研究共同提示，GP在房顫的發(fā)生和維持過程中起著重要作用。因此，我們推測SCS對房顫的抑制作用可能與調(diào)控了GP的活性有關(guān)。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)6 h急性SCS可以顯著鈍化ARGP的生理功能曲線，即顯著抑制了ARGP的功能，這與我們的推測相符。本研究中沒有測量其他GP(如右下GP、左上GP和左下GP等)的功能變化，這是本研究的局限之處，但這些位于心房表面的脂肪墊之間實際上是相互聯(lián)系相互影響的，因此我們推測SCS同樣可以抑制其他GP的活性。

位于心外膜的GP在多種心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中均起著重要作用。除了房顫外，也有研究發(fā)現(xiàn)ARGP在不適當竇性心動過速(IST)的動物模型中具有關(guān)鍵作用[11-12]。以往都是通過射頻消融GP來干預這些疾病狀態(tài)，本研究發(fā)現(xiàn)通過SCS可以顯著抑制ARGP的活性，因此在今后可以進一步研究這種非破壞性治療手段的干預效果，而且通過神經(jīng)調(diào)控的治療策略相對也更具有臨床應用價值。

[1]Bernstein SA,Wong B,Vasquez C,et al.Spinal cord stimulation protects against atrial fibrillation induced by tachypacing[J].Heart Rhythm,2012,9:1426.

[2]Armour JA.Cardiac neuronal hierarchy in health and disease[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2004,287:262.

[3]Armour JA.Long-term modulation of the intrinsic cardiac nervous system by spinal cord neurons in normal and ischemic hearts[J]. Auton Neurosci,2002,95:71.

[4]Lopshire JC,Zhou X,Dusa C,et al.Spinal cord stimulation improves ventricular function and reduces ventricular arrhythmias in a canine postinfarction heart failure model[J].Circulation,2009, 120:286.

[5]Ssa ZF,Zhou X,Uj MR,et al.Thoracic spinal cord stimulation reduces the risk of ischemic ventricular arrhythmias in a postinfarction heart failure canine model[J].Circulation,2005,111:3217.

[6]Lopshire JC,Zipes DP.Device therapy to modulate the autonomic nervous system to treat heart failure[J].Curr Cardiol Rep,2012,14 (5):593-600.

[7]Niu G,Scherlag BJ,Lu Z,et al.An acute experimental model demonstrating 2 different form sustained atrial tachyarrhythmias[J]. CircArrhythm Electrophysiol,2009,4:384.

[8]Lu Z,Scherlag BJ,Lin J,et al.Atrial fibrillation begets atrial fibrillation:autonomic mechanism for atrial electrical remodeling induced by short-term rapid atrial pacing[J].Circ Arrhythm Electrophysiol,2008,3:184.

[9]Schauerte P,Scherlag BJ,Pitha J,et a1.Catheter ablation of cardiac autonomic nerves for prevention of vagal atrial fibrillation[J].Circulation,2000,102:2774.

[10]Po SS,Nakagawa H,Jackman WM.Localization of left atrial ganglionated plexi in patients with atrial fibrillation[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2009,20:I186.

[11]Zhou J,Scherlag BJ,Niu G,et al.Anatomy and physiology of the right interganglionic nerve:implications for the pathophysiology of inappropriate sinus tachycardia[J].J Cardiovasc Electrophysiol 2008,19:971.

[12]周 菁,Po SS.不適當?shù)母]性心動過速[J].中國心臟起搏與心電生理雜志,2007,21(3):266-268.

Effect of low level spinal cord stimulation on the function of atrial ganglinated plexi.

YANG Kang1,HUANG Bing1,LIAO Kai1,SA Rengaowa1,WANG Song-yun1,ZHAO Jing-bo2,JIANG Hong1.1.Department of Cardiology,Renmin Hospitial of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA;2.Department of Cardiology,Central Hospital of Enshi Autonomous Prefecture,Enshi 445000,Hubei,CHINA

Objective To investigate the effects of low-level T1～2spinal cord stimulation(SCS)on the function of atrial ganglinated plexi.Methods Thirteen adult dogs were randomly divided into two groups.In the experimental group(n=7),the dogs were given 90%high frequency stimulation at the minimum voltage which can cause muscle tremors for six hours on the T1～2spinal cord.In the control group(n=7),the dogs were given the same stimulation on the skin which was near to T1～2spinal cord.The heart rate(HR)changes induced by the voltages stimulation of ARGP at baseline 3 h and 6 h were measured.Then the voltage response curves which represented the function status of ARGP were made in which the abscissa denoted the stimulating voltages and the ordinate denoted the maximal HR changes.Results In the control group,there was no distinct change on the HR-Voltage curve of ARGP.While in the experimental group,the HR-Voltage of ARGP was gradually passivated,and the maximal HR changes decreased by the same voltages.Conclusion LL-SCS can inhibit the function ofARGP.

Cardiology;Spinal cord stimulation;Ganglinated plex;Autonomic nerves system

R-332

A

1003—6350（2014）18—2653—03

2014-04-14)

國家自然科學基金（編號：81270339）；國家自然科學基金（編號：81170195）；國家自然科學基金(項目編號：81300812)；湖北省自然科學基金（編號：2013CFB302）；武漢市科技攻關(guān)項目（編號：2013060602010271）；武漢大學青年教師自主科研項目(編號：2042012121087)；武漢大學2012年博士研究生自主科研項目（編號：2012302020206）

江 洪。E-mail：jianghong58@gmail.com