矯春麗，陳 彤

(煙臺市食品藥品檢驗所，山東 煙臺 264000)

4－(4，6－二嗎啉 －1，3，5－三嗪 －2－基)苯胺(1)及其衍生物是重要的醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥及相關(guān)中間體制備，例如新型PI3K抑制劑PKI587［1］。PI3K依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可調(diào)節(jié)細(xì)胞的分裂、分化、凋亡等活動，但特定位點(diǎn)的基因遺傳變異會導(dǎo)致PI3K依賴性信號通路過度表達(dá)造成腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和持續(xù)發(fā)展［2，3］。使用PI3K信號通路的分子抑制劑被認(rèn)為是針對癌癥治療的一個最有前途的方案［4～6］。PKI－587 是具有2，4－雙嗎啉 －1，3，4－三嗪結(jié)構(gòu)的PI3K/mTOR雙重抑制劑。4－(4，6－二嗎啉－1，3，5－三嗪－2－基)苯胺(1)是合成PKI－587的重要中間體。其中文獻(xiàn)報道關(guān)鍵中間體(4)的合成需要較低溫度，并且后續(xù)合成路線復(fù)雜。

本研究參照相關(guān)文獻(xiàn)設(shè)計新的合成路線并改進(jìn)工藝，以三氯聚氰為起始原料，經(jīng)過與嗎啉取代，再經(jīng)Suzuki反應(yīng)制得中間體1，1的合成方法見圖1。

1 實(shí)驗部分

1.1 4，4’－(6－氯 －1，3，5－三嗪 －2，4－二基)二嗎啉 (4)的合成 將2(30g，0.163 mol)和500mL丙酮置于1 L圓底燒瓶內(nèi)。冰浴下緩慢滴入3(28.4 g，0.326 mol)的丙酮溶液150mL。滴畢室溫攪拌30min。減壓抽濾，用丙酮洗滌濾餅，干燥后用乙醇重結(jié)晶得白色固體38.6 g，收率82.9%。mp:173～75℃。1H －NMR(400 MHz，DMSO －d6)δ (ppm):3.609～3.706(16H，m)。ESI－MS m/z:287［m+1］+。

1.2 4－(4，6－二嗎啉－1，3，5－三嗪－2－基)苯胺(1)的合成 將Pd(dppf)Cl24.76 g(5.83mmol)，對溴苯胺 18.06 g(0.105 mol)，雙聯(lián)硼酸頻那醇酯44.44 g(0.175 mol)，乙酸鉀22.90g(0.233 mol)，DMSO 300mL加入到反應(yīng)瓶中，N2保護(hù)下80℃反應(yīng)3 h，冷卻，將中間體30g中間體4(0.105 mol)加入，補(bǔ)加15mL水，碳酸鉀60g(0.435 mol)，80℃反應(yīng)2 h，反應(yīng)結(jié)束，減壓抽濾，收集濾液，將濾液倒入1 L飽和食鹽水中，600mL乙酸乙酯萃取3次(200mL×3)，合并有機(jī)層，600mL飽和食鹽水洗滌3次(200mL×3)，無水硫酸鈉干燥。減壓回收溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色固體29.7 g，收率74.4%。mp:大于 250 ℃。1H －NMR(400 MHz，DMSO －d6)δ(ppm):3.342 ～3.774(16H，m)，5.722(2H，s)，6.554 ～6.576(2H，d)，8.038 ～8.060(2H，s)。ESI－MS m/z:343［m+1］+。

圖1 4－(4，6－二嗎啉 －1，3，5－三嗪 －2－基)苯胺的合成路線圖

2 討論

2與3反應(yīng)時，用嗎啉的丙酮溶液在冰浴下滴加到三氯聚氰的丙酮溶液中，避免采用復(fù)雜的低溫條件，所得產(chǎn)品收率較文獻(xiàn)報道高，并且處理方便。中間體6及1的制備采用“一鍋法”，減少催化劑及溶劑的使用，節(jié)約成本。改進(jìn)后的工藝原料易得、操作簡便，總收率為61.7%(以2計)。

［1］Venkatesan AM，Dehnhardt CM，Delos Santos E，et al.Bis(morpholino－1，3，5－triazine)derivatives:potent adenosine 5＇－triphosphate competitive phosphatidylinositol－3 －kinase/mammalian target of rapamycin inhibitors:discovery of compound 26(PKI－587)，a highly efficacious dual inhibitor［J］.J Med Chem，2010，53(6):2636 －2645.

［2］唐琰，貢岳松，徐云根，等.mTOR抑制劑的研究概況［J］.有機(jī)化學(xué)，2011，31(7):1144 －1154.

［3］宣偉，邵藤，李義平，等.PI3K/mTOR雙重抑制劑的研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代藥物與臨床，2012，27(2):133 －137.

［4］Dehnhardt CM，Venkatesan AM，Chen Z，et al.Identification of 2－oxatriazines as highly potent pan－PI3K/mTOR dual inhibitors［J］.Bioorg Med Chem Lett，2011，21(16):4773－4778.

［5］Mallon R，F(xiàn)eldberg LR，Lucas J，et al.Antitumor efficacy of PKI－587，a highly potent dual PI3K/mTOR kinase inhibitor［J］.Clin Cancer Res，2011，17(10):3193 －3203.

［6］Venkatesan AM，Chen Z，dos Santos O，et al.PKI－179:an orally efficacious dual phosphatidylinositol－3－kinase(PI3K)/mammalian target of rapamycin(mTOR)inhibitor［J］.Bioorg Med Chem Lett，2010，20(19):5869－5873.