童剛領(lǐng) 余少康 何艷玲 申東蘭 王樹濱

作者單位：518036 廣東深圳 北京大學深圳醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

臨床經(jīng)驗

3周重復(fù)改良FOLFIRI方案作為轉(zhuǎn)移性大腸癌維持化療的臨床觀察

童剛領(lǐng) 余少康 何艷玲 申東蘭 王樹濱

作者單位：518036 廣東深圳 北京大學深圳醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

目的 觀察3周重復(fù)改良FOLFIRI方案作為轉(zhuǎn)移性大腸癌維持化療的療效和毒性。方法 21例轉(zhuǎn)移性大腸癌患者，采用2周重復(fù)FOLFIRI方案一線治療8～9個周期；療效評價為無進展者采用3周重復(fù)改良FOLFIRI方案維持化療，持續(xù)到疾病進展或出現(xiàn)不能耐受毒性為止。結(jié)果 全組經(jīng)一線治療后獲CR 1例，PR 11例，SD 9例。維持化療平均治療6個周期，中位PFS為8.9個月，中位OS為20.9個月。主要毒副反應(yīng)為惡心/嘔吐、腹瀉、白細胞下降和乏力等。結(jié)論 3周重復(fù)改良FOLFIRI方案可作為轉(zhuǎn)移性大腸癌患者的維持化療，能改善患者生活質(zhì)量，毒副反應(yīng)較輕。

大腸腫瘤；轉(zhuǎn)移性大腸癌；伊立替康；維持化療；療效；毒性

轉(zhuǎn)移性大腸癌（metastatic colorectal cancer，MCC）的治療以延長患者生存期和改善患者生活質(zhì)量為目的。多項研究證實伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣（FOLFIRI方案）可作為MCC的一線治療，使患者的生存期得以延長，但持續(xù)的化療嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，如伊立替康引起的腹瀉、肝功能不全和血液毒性等［1］。既往研究證實延長FOLFIRI方案的化療間隙不影響MCC患者的療效，同時患者的生活質(zhì)量得到改善［2］。本文通過回顧性分析3周重復(fù)改良FOLFIRI方案作為MCC患者維持化療的療效和毒副反應(yīng)，探討該方案臨床應(yīng)用的可行性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2009年1月至2012年6月在我院診治的21例MCC患者，男性15例，女性6例，中位年齡59歲，ECOG評分為0～1分，均經(jīng)我院病理診斷證實。結(jié)腸癌16例，直腸癌5例，其中6例患者初診即為晚期，15例患者輔助治療采用FOLFOX6方案治療，3例直腸癌患者采用輔助放療，預(yù)期生存時間大于3個月。7例患者伴肝轉(zhuǎn)移，6例患者伴肝、腹腔轉(zhuǎn)移，6例患者伴肝、肺部轉(zhuǎn)移，2例患者伴肺部轉(zhuǎn)移。每例患者至少有一個可測量的病灶。治療期間定期監(jiān)測患者的肝腎功能、血常規(guī)、腫瘤標志物和影像學檢查等，詳細記錄患者治療過程中的毒副反應(yīng)和處理措施。治療均取得患者知情同意。

1.2 治療方法

21例患者均采用標準的2周重復(fù)FOLFIRI方案一線化療：伊立替康180 mg/m2，d1，靜滴60～90 min；同時予亞葉酸鈣400 mg/m2，d1，靜滴；氟尿嘧啶400 mg/m2，d1，靜滴，隨后予氟尿嘧啶2 400 mg/m2，持續(xù)靜脈泵入48 h，2周重復(fù)1次。每2～3個周期行CT檢查評價療效，共行8～9個周期化療。一線治療療效穩(wěn)定（SD）以上的患者采用3周重復(fù)改良FOLFIRI方案維持化療，直至疾病進展或毒性不可耐受為止，藥物劑量同一線2周重復(fù)FOLFIRI方案，3周重復(fù)1次，藥物劑量根據(jù)化療毒性隨時調(diào)整?；颊呔鶡o化療禁忌證?；熀笕舭准毎麛?shù)低于3.0×109/L的患者給予粒細胞集落刺激因子（G-GSF）支持治療。肝功能異常者給予藥物護肝治療，有慢性乙肝病史患者給予替比夫定預(yù)防乙肝病毒激活。使用伊立替康前常規(guī)予阿托品0.25 mg肌注以預(yù)防膽堿能綜合征，出現(xiàn)腹瀉的患者按伊立替康毒性常規(guī)處理，即一旦出現(xiàn)大便次數(shù)增多或稀便則立即口服易蒙停4 mg，之后每2 h口服2 mg，直至癥狀緩解12 h停用。

1.3 療效評價及毒性監(jiān)測

根據(jù)RECIST1.1標準，分為完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全消失并至少維持4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤病灶最大直徑之和減少≥30%，至少維持4周；穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶最大直徑之和縮小未達PR，或增大未達PD；進展（PD）：腫瘤病灶最大直徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。末次隨訪至2014年1月1日。無疾病進展生存時間（PFS）定義為一線化療開始至第一次發(fā)生腫瘤進展或任何原因死亡的時間?？偵鏁r間（OS）定義為一線化療開始至腫瘤相關(guān)性死亡日期或隨訪截止日期計算。毒性反應(yīng)按照WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分級標準分為0～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS l3.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。生存分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 療效分析

全組21例MCC患者，經(jīng)2周重復(fù)FOLFIRI方案一線治療后獲CR 1例，PR 11例，SD 9例，均接受3周重復(fù)改良FOLFIRI方案的維持化療，截止末次隨訪時間，21例患者維持治療后疾病均進展。維持化療平均治療周期為6個周期，最長維持化療周期為23個周期。中位PFS為8.9個月（6～21個月），中位OS為20.9個月（12～35個月）。見圖1。

圖1 21例轉(zhuǎn)移性大腸癌患者無疾病進展生存率曲線

2.2 毒副反應(yīng)

21例患者毒副反應(yīng)以消化道反應(yīng)、血液學毒性、肝功能異常和乏力為主，但多為Ⅰ級～Ⅱ級，患者均可耐受，全組均無治療相關(guān)性死亡。見表1。

表1 3周重復(fù)改良FOLFIRI方案治療21例MCC患者的毒副反應(yīng)（n）

3 討論

姑息化療是MCC的主要治療手段，既往多項研究證實一線2周重復(fù)FOLFIRI方案治療MCC可顯著延長患者的無疾病進展生存期和總生存期，這是目前治療MCC的標準方案之一［3］。貝伐單抗和西妥昔單抗等生物制劑的出現(xiàn)，聯(lián)合化療使部分MCC患者的生存得到進一步提高［4］，但長期姑息化療所伴隨的毒性反應(yīng)嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，如腹瀉、血液毒性和乏力等，因而促使臨床醫(yī)生尋找更好的治療策略進一步改善MCC患者的生活質(zhì)量。

維持治療的理念最早源于血液腫瘤，后來逐步在實體腫瘤治療中得到應(yīng)用，維持化療的理論基礎(chǔ)是DAY模型，采用最有效的藥物或方案作為鞏固治療均能達到最佳療效［5］。2006年Tournigand等［6］發(fā)表的OPTIMOX-1研究，試驗組的MCC患者使用6個周期FOLFOX7方案治療后，達到SD及以上者使用sLV/ 5-FU維持治療12個周期后再重新使用6個周期FOL-FOX7方案治療，對照組使用FOLFOX4方案治療到治療失敗。結(jié)果顯示使用sLV/5-FU維持治療的DDC、PFS和OS，與使用FOLFOX4方案持續(xù)治療相當，但由于停用奧沙利鉑，使毒副反應(yīng)明顯減少。隨后Chibaudel等［7］在GERCOR OPTIMOX2臨床研究中發(fā)現(xiàn)相對于維持治療，治療期間停止化療可以降低MCC患者的疾病控制率和無疾病進展時間，因此不建議對晚期結(jié)直腸癌患者一線治療后輕易做出停止化療的決定。Labianca等［2］在MCC患者中采用2周重復(fù)FOLFIRI方案間歇式化療，發(fā)現(xiàn)予FOLFIRI方案治療2個月、休息2個月的策略對療效沒有負面影響，間歇式治療和連續(xù)治療的OS相當（18個月vs 17個月），兩組PFS均為6個月。通過以上臨床研究，我們選擇3周重復(fù)改良FOLRIRI方案作為MCC患者一線治療后的維持化療是可行的，在不影響患者療效的前提下，延長無化療間隙，減輕姑息化療的毒性，進而改善患者的生活質(zhì)量，使MCC患者的中位PFS為8.9個月，中位OS達20.9個月。Colucci等［8］研究發(fā)現(xiàn)，2周重復(fù)FOLFIRI方案一線治療MCC患者，PFS為7個月，OS達到14個月。Carrato等［9］研究使用同樣方案治療MCC患者，PFS達到8.4個月，這些與我們研究的結(jié)果近似。貝伐單抗在MCC患者維持治療的價值也得到證實，Díaz-Rubio等［10］研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗單藥作為一線貝伐單抗聯(lián)合XELOX方案維持治療疾病穩(wěn)定及以上的MCC患者，PFS為9.7個月，OS為20個月。和既往臨床研究的結(jié)果相比，本組MCC患者的生存期并不劣于單藥維持治療或持續(xù)化療者，且毒性反應(yīng)較輕，患者可以很好耐受，如惡心、嘔吐和血液毒性等，相對于持續(xù)姑息化療，患者的乏力明顯得到改善。Tsutsumi等［11］研究也發(fā)現(xiàn)3周重復(fù)改良FOLFOX6方案作為MCC患者一線治療后的維持化療，PFS達到9.4個月，OS為23個月，化療所致的毒性反應(yīng)較輕，尤其是外周神經(jīng)毒性等，這與我們的研究結(jié)果相似，明顯提高了患者的生活質(zhì)量。

總之，本研究顯示3周重復(fù)改良FOLFIRI方案作為MCC患者的維持化療，使患者無化療間隙期延長，毒性反應(yīng)減輕，生活質(zhì)量得到改善，但仍需更深入研究證實以指導臨床實踐。

［1］ 詹麗芬，許慎，蔡友鵬，等.FOLFIRI方案一線治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的臨床觀察［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2012，20（3）：568-570.

［2］ Labianca R，Sobrero A，Isa L，et al.Intermittent versus continuous chemotherapy in advanced colorectal cancer：a randomised'GISCAD' tria［lJ］.Ann Oncol，2011，22（5）：1236-1242.

［3］ Tournigand C，AndréT，Achille E，et al.FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer：a randomized GERCOR study［J］.J Clin Oncol，2004，22（2）：229-237.

［4］ Stintzing S，F(xiàn)ischer von Weikersthal L，Decker T，et al.FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer-subgroup analysis of patients with KRAS：mutated tumours in the randomised German AIO study KRK-0306［J］.Ann Oncol，2012，23（7）：1693-1699.

［5］ Day RS.Treatment sequencing，asymmetry，and uncertainty：protocol atrategies for combination chemotherapy［J］.Cancer Res，1986，46（8）：3876-3885.

［6］ Tournigand C，Cervantes A，F(xiàn)iger A，et al.OPTIMOX1：a randomised study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer-va GERCOR study［J］.J Clin Oncol，2006，24（3）：394-400.

［7］ Chibaudel B，Maindrault-Goebel F，Lledo G，et al.Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer?The GERCOR OPTIMOX2 Study［J］.J Clin Oncol，2009，27（34）：5727-5733.

［8］ Colucci G，Gebbia V，Paoletti G，et al.Phase III randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer：a multicenter study of the gruppo oncologico Dell′Italia meridionale［J］.J Clin Oncol，2005，23（22）：4866-4875.

［9］ Carrato A，Swieboda-Sadlej A，Staszewska-Skurczynska M，et al.Fluorouracil，leucovorin，and irinotecan plus either sunitinib or placebo in metastatic colorectal cancer：a randomized，phaseⅢtria［lJ］.J Clin Oncol，2013，31（10）：1341-1347.

［10］D í az-Rubio E，G ó mez-Espaa A，Massu tíB，et al.First-line XELOX plus bevacizumab followed by XELOX plus bevacizumab or singleagentbevacizumab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer：the phase III MACRO TTD study［J］. Oncologist，2012，17（1）：15-25.

［11］Tsutsumi S，Watanabe R，Tabe Y，et al.Scheduled prospective triweekly modified FOLFOX6 maintenance chemotherapy in the treatment of metastatic colorectal cancer［J］.Hepatogastroenterology，2011，58（112）：1930-1932.

［2014-03-17收稿］［2014-04-26修回］［編輯 阮萃才］

R735.3+4

A

1674-5671（2014）03-03

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.03.17

王樹濱。E-mail：wangshubin2013@163.com