鄭偉生 龐紅霞 柯秋晴 洪燕妮 楊紅奎 鄒文彬

作者單位：362000 泉州 福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

臨床經(jīng)驗

奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇一線治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的臨床觀察

鄭偉生 龐紅霞 柯秋晴 洪燕妮 楊紅奎 鄒文彬

作者單位：362000 泉州 福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

目的 觀察奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇一線治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的臨床療效和毒副反應(yīng)。方法 63例晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者接受化療：紫杉醇（TAX）150 mg/m2，第1天靜滴3 h；隨后予奈達(dá)鉑（NDP）80 mg/m2，第1天靜滴1 h；21 d為1個周期，所有患者至少接受2個周期化療，每2個周期評價療效1次。結(jié)果 63例患者共接受256個周期的化療，所有患者均可評價療效。完全緩解3例（4.76%），部分緩解32例（50.79%），穩(wěn)定16例（25.40%），進(jìn)展12例（19.05%），總有效率為55.56%，中位生存時間320 d，中位無疾病進(jìn)展生存時間180 d。55.55%的患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少，14.3%的患者出現(xiàn)3～4級中性粒細(xì)胞減少，未出現(xiàn)3～4級血小板減少以及3～4級貧血，其中1例4級中性粒細(xì)胞減少患者繼發(fā)化膿性腦膜炎，經(jīng)及時治療后控制感染。未出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡。結(jié)論 紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的療效較好，毒副反應(yīng)可以接受。

食管腫瘤；化療；奈達(dá)鉑；紫杉醇；療效

我國是食管癌高發(fā)地區(qū)，由于該癌早期癥狀不典型，約2/3的患者確診時已是腫瘤晚期，往往失去根治性手術(shù)機會。然而對于一部分接受根治性手術(shù)治療的患者，術(shù)后短時間內(nèi)仍可發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，其5年生存率低于30%［1］。對于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的食管癌，姑息性化療是目前延長患者生存時間的重要手段。本院從2008年10月至2013年2月采用奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇一線治療63例晚期食管鱗狀細(xì)胞癌，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

全組63例晚期食管鱗狀細(xì)胞癌均為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、手術(shù)后復(fù)發(fā)和不能手術(shù)的患者，至少有一個可測量的病灶，均經(jīng)病理學(xué)檢查證實為食管鱗狀細(xì)胞癌。按2010年AJCC食管癌分期標(biāo)準(zhǔn)［2］，所有患者臨床分期均為Ⅳ期。其中男性39例，女性24例；年齡33～70歲，中位年齡53歲。高分化鱗癌9例，中低分化鱗癌54例。頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移31例，肺轉(zhuǎn)移35例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22例，肝轉(zhuǎn)移23例；發(fā)生1個部位轉(zhuǎn)移17例，2個部位轉(zhuǎn)移29例，3個部位以上轉(zhuǎn)移17例。全組63例患者中，手術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移者12例，放療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移10例，其余均為初治患者，所有患者6個月內(nèi)無化療史。ECOG評分≤2分，預(yù)計生存期超過3個月，心、肺、肝、腎功能基本正常，無其他惡性腫瘤病史。

1.2 治療方法

化療方案：紫杉醇150 mg/m2，第1天靜滴3 h；隨后奈達(dá)鉑80 mg/m2，第1天靜滴1 h；21 d為1個周期，所有患者至少接受2個周期化療，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)，每2個周期評價療效1次。化療前常規(guī)予帕洛諾司瓊止吐治療；靜滴紫杉醇12 h和6 h前口服地塞米松10 mg，給藥前30～60 min給予苯海拉明50 mg口服及西咪替丁400 mg靜滴。藥物劑量調(diào)整：化療后若出現(xiàn)3級或以上中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、3級以上神經(jīng)毒性和4級黏膜反應(yīng)，化療藥物劑量減少25%；如果出現(xiàn)2次4級中性粒細(xì)胞減少，則中止治療；出現(xiàn)3級以上骨髓抑制的患者，則應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療。

1.3 觀察指標(biāo)

療效評價按RECIST 1.1療效評價標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。毒副反應(yīng)按NIH CTC310的毒性指標(biāo)及分級標(biāo)準(zhǔn)。無疾病進(jìn)展生存期（PFS）為自化療開始到患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時間。總生存時間（OS）為自化療開始至死亡或末次隨訪的時間。采用電話進(jìn)行隨訪，以2014年3月1日為隨訪終止點，63例患者均無失訪病例。全部患者均可評價療效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。以Kaplan-Meier法計算中位OS、中位PFS并繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

63例患者共接受256個周期的化療，每例最少接受2個周期化療，最長為8個周期。全部患者均可評價療效。其中完全緩解3例（4.76%），部分緩解32例（50.79%），穩(wěn)定16例（25.40%），進(jìn)展 12例（19.05%），總有效率為55.56%。中位OS 320 d（圖1），中位PFS 180 d（圖2）。

圖1 63例晚期食管癌患者的總生存曲線

圖2 63例晚期食管癌患者的無疾病進(jìn)展生存曲線

2.2 毒副反應(yīng)

本組病例的血液學(xué)毒性：白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血的發(fā)生率分別55.55%、 50.79%、30.16%、49.20%。14.3%的患者出現(xiàn)3～4級中性粒細(xì)胞減少，未出現(xiàn)3～4級血小板減少以及3～4級貧血，其中1例4級中性粒細(xì)胞減少患者伴發(fā)熱并繼發(fā)化膿性腦膜炎，經(jīng)及時治療后控制感染。非血液學(xué)毒性：神經(jīng)毒性、疲勞、食欲減退、口腔黏膜炎的發(fā)生率相對較高，分別為73.02%、47.62%、58.73%、44.44%，但均為輕度。惡心、嘔吐的發(fā)生率分別為25.40%、22.22%，多為1級、2級；肝腎毒性發(fā)生率低（表1）。3例患者因毒性反應(yīng)而減少化療藥物劑量。無治療相關(guān)性死亡。

表1 63例晚期食管癌患者發(fā)生的化療毒副反應(yīng)情況（n）

3 討論

化療是晚期食管癌主要的治療手段之一。順鉑聯(lián)合氟脲嘧啶是國內(nèi)外學(xué)者廣泛接受的食管癌化療方案，對食管癌的有效率＞30%。然而，一項多中心隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，該方案并不能改善食管癌患者的生存時間。近年一些抗癌藥物，如長春瑞濱、伊立替康和吉西他濱等與5-FU聯(lián)合治療食管癌的有效率在33%～75%，同期放化療的中位OS在12～35個月，但骨髓抑制、消化道反應(yīng)、口腔黏膜炎等毒副反應(yīng)明顯增加，總生存率亦無明顯提高。因此人們一直探索新一代化療藥物在食管癌治療中的療效。

紫杉醇通過促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂，是目前食管癌單藥治療有效率最高的化療藥物，早期文獻(xiàn)報道單藥治療的有效率達(dá)32%。采用劑量密度方案可以獲得更高療效，與其他化療藥物聯(lián)用可降低劑量限制性毒性并進(jìn)一步提高療效［3～6］。

奈達(dá)鉑是第二代鉑類抗腫瘤藥物，具有抗癌譜廣、有效率高、腎毒性和胃腸道毒性較低的特點，且與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用呈現(xiàn)良好的協(xié)同作用，具有使用方便且無須水化等特點。初期主要用于治療頭頸部腫瘤和小細(xì)胞肺癌，現(xiàn)已證明在子宮體癌、食管癌、膀胱癌和睪丸癌的化療中顯示出良好的抗腫瘤活性。Hirata等［7］研究證實，單藥NDP治療食管癌的有效率為30%，且耐受性好，無嚴(yán)重毒副反應(yīng)。Cao等［8］的研究顯示，紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期食管癌的有效率為48%，TTP為6.1個月，OS為11.5個月。目前已有多個關(guān)于NDP/TAX、NDP/DOC、NDP/呋氟啶（FT-207）等［9～11］治療晚期食管癌的研究，研究中未觀察到腎毒性及嚴(yán)重的消化系統(tǒng)毒性發(fā)生。

考慮食管腺癌與鱗狀細(xì)胞癌的生物學(xué)行為有所不同，本研究中納入的患者均為鱗狀細(xì)胞癌，腺癌患者應(yīng)用其他化療方案治療。本研究顯示奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇一線治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌有較高的抗腫瘤活性，總有效率為55.56%，中位OS 320 d，中位PFS 180 d，化療引起的血液學(xué)毒性以1級、2級為主，患者耐受性良好，與文獻(xiàn)報道相當(dāng)。但與Cao等［8］、Gong等［9］的研究結(jié)果不同，本研究中神經(jīng)毒性、口腔黏膜炎以及疲勞的發(fā)生率較高，尤其是周圍神經(jīng)毒性，故做好毒副反應(yīng)的預(yù)防將有助于提高患者治療的依從性。

［1］ Chen W，He Y，Zheng R，et al.Esophageal cancer incidence and mortality in China 2009［J］.J Thorac Dis，2013，5（1）：19-26.

［2］ Edge S，Byrd DR，Compton CC，et al.AJCC Cancer Staging Manual［M］. 7th ed.New York，NY：Springer，2010：515-520.

［3］ Kato K，Tahara M，Hironaka S，et al.A phase II study of paclitaxel by weekly 1-h infusion for advanced or recurrent esophageal cacer in patients who had previously received platinum-based chemotherapy［J］. Cancer Chemother Pharmacol，2011，67（6）：1265-1272.

［4］ Wang T，Zhang SF，Wang L.A 24-hour continuous infusion of paclitaxel in the treatment of advanced esophagel cancer［J］.Zhong hua Yi Xue Za Zhi，2010，90（28）：1986-1988.

［5］ Kaechele V，Moehler M，Lutz MP，et al.A phaseⅠ/Ⅱstudy of oxaliplatin and paclitaxel in patients with non-resectable cancer of the oesphagus and adenocarcinoma of the gastro-oesophageal junction：a study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2010，66（1）：191-195.

［6］ Chao YK，Wu YC，Liu YH，et al.Distant nodal metastases from intrathoracic esophageal squamous cell carcinoma：char acteristics of long-term survivors after chemoradiotherapy［J］.J Surg Oncol，2010，102（2）：158-162．

［7］ Hirata S，Yatsuyanagi E，Yamazaki H，et al.Neoadjuvant chemotherapy for esophageal cancer by administration of nedaplatin alone［J］．Gan To Kagaku Ryoho，2000，27（2）：221-226.

［8］ Cao W，Xu C，Lou G，et al.A phaseⅡstudy of paclitaxel and nedaplatin as first-line chemotherapy in patients with advanced esophageal cancer［J］.Jpn J Clin Oncol，2009，39（9）：582-587.

［9］ Gong Y，Ren L，Zhou L，et al.PhaseⅡ evaluation of nedaplatin and paclitaxel in patients with metastatic esophageal carcinoma［J］．Cancer Chemother Pharmacol，2009，64（2）：327-333.

［10］Nakajima Y，Suzuki T，Haruki S，et al.A pilot trial of docetaxel and nedaplatin in cisplatin-pretreated relapsed or refractory esophageal squamous cell cancer［J］.Hepatogastroenterology，2008，55（86-87）：1631-1635.

［11］Fan QX，Wang R，Lu P，et al.Nedaplatin combined with tegafur in the treatment for advanced esophageal cancer［J］.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2008，30（12）：937-939.

［2014-04-08收稿］［2014-05-20修回］［編輯 阮萃才］

R735.1

A

1674-5671（2014）03-03

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.03.16