維生素D（Vitamin D，VD）是一種人體必需的脂溶性維生素，在人類(lèi)所需的維生素中，VD非常特殊，具有多種作用，它是維生素，也是激素。近年大量流行病學(xué)資料顯示，VD與神經(jīng)系統(tǒng)的功能，如記憶力、邏輯分析、身體平衡、情緒等呈正性關(guān)系，許多神經(jīng)退行性疾病如帕金森病、阿茨海默病的發(fā)生發(fā)展可能與VD有關(guān)，其確切機(jī)制尚未完全闡明。本文著重闡述VD與神經(jīng)退行性疾病研究進(jìn)展。

1 VD概述

1.1 VD的來(lái)源與代謝 天然食物中VD含量有限，VD主要來(lái)源是皮膚內(nèi)的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線(xiàn)照射而產(chǎn)生。年齡、緯度、日照時(shí)間、季節(jié)、皮膚覆蓋以及色素沉著等均可以極大地影響皮膚VD的合成。隨著年齡增加，皮膚合成VD的能力下降，老年人皮膚合成VD的效率為青年人的1/4[1]。

1.2 VD的生化代謝 循環(huán)中的VD被轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，在25-羥化酶的作用下形成25-羥維生素D [25-（OH）D]。25-（OH）D是VD在血液循環(huán)中的主要存在形式，常作為反映人體內(nèi)VD營(yíng)養(yǎng)狀況的最佳指標(biāo)，但25-（OH） D沒(méi)有生物學(xué)活性，需在腎臟1α-羥化酶的作用下，轉(zhuǎn)化成生物活性很強(qiáng)的l，25-二羥維生素D [1，25-（OH）2D]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，許多腎外組織細(xì)胞，如免疫細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞等也存在1α-羥化酶。

1.3 VD的主要作用機(jī)制 活性VD是通過(guò)與VD受體（Vitamin D receptor，VDR）結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用[2]。1，25-（OH）2 D在體內(nèi)作用廣泛，與VDR結(jié)合后，除了調(diào)節(jié)鈣磷代謝的作用外，還具有影響免疫、神經(jīng)、生殖、內(nèi)分泌等非鈣調(diào)節(jié)作用。目前的研究發(fā)現(xiàn)VDR廣泛分布于心、腦、肝臟、腎臟、骨、泌尿生殖器以及各種免疫細(xì)胞中[3]。

2 VD與神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

2.1 VD與帕金森病 帕金森?。≒D）是中老年人常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病， 目前的研究已經(jīng)證明了VD與PD存在顯著關(guān)聯(lián)。免疫組織化學(xué)研究結(jié)果表明，人類(lèi)的大腦中含有豐富的1α-羥化酶和VDR，特別是在黑質(zhì)神經(jīng)元，那里是PD患者多巴胺能神經(jīng)元丟失的主要部位[4]。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，在PD患者中的血清25-（OH）D水平低于阿爾茨海默病患者和同年齡健康對(duì)照組[5]。Knekt等[6]研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)VD水平較高的人群患PD的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。以上研究表明VD缺乏是PD的風(fēng)險(xiǎn)因子，這可能與VD在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)免疫調(diào)控、保護(hù)損傷的神經(jīng)細(xì)胞等方面均可發(fā)揮重要作用有關(guān)。動(dòng)物研究[7]表明VDR敲除的小鼠會(huì)表現(xiàn)出肌肉和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的損傷，同時(shí)，基因研究中人們發(fā)現(xiàn)VDR的基因缺失與PD的患病風(fēng)險(xiǎn)增加具有一定的相關(guān)性。提示著VDR本身可能在PD的發(fā)病中起到重要作用。

2.2 VD與阿茨海默病 阿茨海默病（AD）是老年人常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，隨著人口老齡化，AD的患病率逐年增加。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示[8-9]，在A(yíng)D患者中，VD缺乏現(xiàn)象普遍存在，而VD缺乏與認(rèn)知能力改變具有密切相關(guān)性。在老年人中，VD缺乏者[25-（OH）D<25 nmol/L]與VD充足者[25-（OH）D≥75nmol/L]相比，發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)率高達(dá)4倍[10]。另一些研究證實(shí)，當(dāng)患有AD時(shí)腦內(nèi)VDR在mRNA和蛋白水平均發(fā)生變化。AD患者的大腦新皮質(zhì)區(qū)發(fā)現(xiàn)VDR mRNA表達(dá)增加[11]。Sutherland等研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的腦中海馬各區(qū)VDR表達(dá)均減少。由于A(yíng)D腦內(nèi)VDR表達(dá)減少，使VD特異性結(jié)合發(fā)生障礙，進(jìn)而影響了AD患者認(rèn)知功能。

大量研究顯示，VD缺乏和VDR基因多變性與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。然而許多問(wèn)題仍有待解決，如基本作用機(jī)制尚未闡明。但VD對(duì)神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防、治療及預(yù)后具有重要的理論和臨床應(yīng)用價(jià)值，值得更深入的研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]MacLaughlin J，Holick MF.Aging decreases the capacity of human skin to produce vitamin D3[J].J Clin Invest，1985，76（4）： 1536-1538.

[2]Heikkinen S，V？is？nen S，Pehkonen P，et al.Nuclear hormone 1α，25-dihydroxyvitamin D3 elicits a genome-wide shift in the locations of VDR chromatin occupancy[J].Nucleic Acids Res，2011，39（21）：9181-9193.

[3]Ramagopalan SV，Heger A，Berlanga AJ，et al.A ChIP-seq defined genome-wide map of vitamin D receptor binding： associations with disease and evolution[J].Genome Res，2010，20（10）：1352-1360.

[4]Eyles DW，Smith S，Kinobe R，et al.Distribution of the vitamin D receptor and 1 alpha-hydroxylase in human brain[J].J Chem Neuroanat，2005，29（1）：21-30.

[5]Evatt ML，Delong MR，Khazai N，et al.Prevalence of vitamin dinsufficiency in patients with Parkinson disease and Alzheimer disease[J].Arch Neurol，2008，65： 1348-1352.

[6]Knekt P，Kilkkinen A，Rissanen H，et al.Serum vitamin D and the risk of Parkinson disease[J]. Arch Neurol，2010，67（7）：808-811.

[7]Bume TH，McGrath JJ，Eyles DW，et a1.Behavioural Characterization of vitamin D receptor

knockout mice[J].Behav Brain Res，2005，157：299-308.

[8]Oudshoorn C，Mattace-Raso FU，van der Velde N，et al. Higher serum vitamin D3 levels are associated with better cognitive test performance in patients with Alzheimer'sdisease[J].Dement Geriatr Cogn Disord，2008，25（6）：539-543.

[9]Slinin Y，Paudel M，Taylor BC，et al. Association between serum 25（OH） vitamin D and the risk of cognitive decline in older women[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2012，67（10）：1092-1098.

[10]Soni M，Kos K，Lang IA，et al.Vitamin D and cognitive function[J].Scand J Clin Lab Invest Suppl，2012，243：79-82.

[11]Lue LF，Kuo YM，Beach T，et al. Microglia activation and anti-inflammatory regulation in Alzheimer's disease[J].Mol Neurobiol，2010，41（2-3）：115-128.

編輯/哈濤