摘要：支氣管哮喘作為臨床最常見的慢性病之一，嚴(yán)重威脅著人們的健康。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素除具有抗感染作用外，還可通過膜穩(wěn)定作用以及抗炎機(jī)制減輕哮喘癥狀并降低氣道高反應(yīng)性，同時可通過抑制氣道粘液分泌等非抗菌作用，有效地減少哮喘的反復(fù)發(fā)作。這類抗生素主要是通過抑制炎性細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子的作用對抗哮喘的氣道炎癥；對肺炎衣原體、肺炎支原體所致的持續(xù)和潛在哮喘也有一定的治療作用。

關(guān)鍵詞：大環(huán)內(nèi)脂類；抗生素；哮喘 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（Macrolides）是由鏈霉素產(chǎn)生的一種具有一定弱堿性的抗生素，由于其結(jié)構(gòu)上存在一個含有內(nèi)酯鍵的14、15、16元環(huán)，因而得名\"大環(huán)內(nèi)酯\"[1]。長期的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)脂類抗生素不僅可用于治療嗜肺軍團(tuán)菌﹑麥克達(dá)德軍團(tuán)菌或其他軍團(tuán)菌引起的肺炎及社區(qū)獲得性肺炎，以及一些由鏈球菌感染，棒狀桿菌感染，支原體、衣原體感染等病菌感染引發(fā)的疾病，還可用于支氣管哮喘等氣道非特異性炎癥的治療。本文作者通過參閱近年來國內(nèi)外核心期刊上發(fā)表的關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在哮喘治療方面的應(yīng)用，綜述了該種抗生素在哮喘方面的研究進(jìn)展。

1大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療哮喘的機(jī)制探討

支氣管哮喘 （Bronchial Asthma），簡稱哮喘， 是一種由肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）等多種細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥，臨床表現(xiàn)為多在夜間或凌晨發(fā)生的反復(fù)發(fā)作的喘息、胸悶、氣促或咳嗽，此外，易感人群易對各種激發(fā)因子具有氣道高反應(yīng)性。近幾年來，支氣管哮喘的患病率和由其所引發(fā)的死亡率呈現(xiàn)逐年增加趨勢，僅在我國就高達(dá)1%，即約有1千萬以上哮喘患者承受著哮喘病痛的折磨[2]。由此可看出，支氣管哮喘，作為全球最常見的慢性疾病之一，嚴(yán)重威脅了公眾健康，降低了人們的生活質(zhì)量。目前，對于該疾病的藥物治療，主要采用擬腎上腺素藥物、氨茶堿、β腎上腺受體激動劑、色甘酸二鈉、鈣拮抗劑、酮替芬、抗膽堿藥和抗過敏藥，即可單一用藥也可聯(lián)合用藥。但因長期應(yīng)用，部分患者并不能產(chǎn)生良好的效果。

1.1細(xì)胞膜保護(hù)作用 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的14元環(huán)、15元內(nèi)酯環(huán)的疏水特性與機(jī)體的細(xì)胞內(nèi)雙糖部分的親水特性可引起藥物微粒團(tuán)的形成，促進(jìn)血漿內(nèi)帶有磷脂的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與炎性細(xì)胞的細(xì)胞膜和細(xì)胞器的相互作用，由此可改變效應(yīng)炎性細(xì)胞膜雙分子層的流動性和電荷等一些生物物理學(xué)特性[3]，進(jìn)而會對與炎癥反應(yīng)有關(guān)的轉(zhuǎn)錄和代謝途徑產(chǎn)生不利的影響。因此產(chǎn)生的膜穩(wěn)定作用對于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗炎作用具有重要意義。

張曉冬等[4]人考察了14元、15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及抗銅綠假單胞菌藥物對銅綠假單胞菌的生物膜的清除作用，研究發(fā)現(xiàn)14、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類對銅綠假單胞菌的生物膜多糖的主要成分藻酸鹽具有明顯抑制作用，克拉霉素和琥乙紅霉素可降低生物膜中蛋白質(zhì)、多糖和藻酸鹽水平。阿奇霉素對銅綠假單胞菌的生物膜作用最強(qiáng)，作者認(rèn)為其抑制作用主要是通過對鳥苷二磷酸-D-甘露糖脫氫酶的抑制作用而實(shí)現(xiàn)對生物膜的作用。

1.2抗炎作用 近年來的研究發(fā)現(xiàn)[5]，哮喘患者長期口服小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可降低氣道高反應(yīng)性，這表明了大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在抗菌的同時還能實(shí)現(xiàn)抗炎作用。筆者將其抗炎機(jī)理歸納為四個\"抑制\"，即抑制中性粒細(xì)胞的趨化及氧化物的產(chǎn)生；抑制在哮喘炎癥反應(yīng)中起介導(dǎo)作用的細(xì)胞因子的產(chǎn)生；抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（TNF-α），TNF-α能誘導(dǎo)一系列與炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子參與哮喘的發(fā)??；抑制嗜酸性粒細(xì)胞釋放白介素-8（IL-8），IL-8能夠促進(jìn)各種炎性細(xì)胞在氣道內(nèi)聚集，增加氣道高敏反應(yīng)。

Sato等[6]提出紅霉素可調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞趨化素的生長，人肺纖維細(xì)胞HFL-1細(xì)胞株可通過腫瘤壞死因子-α和IL-1β的刺激釋放GM-CSF和通過正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌，細(xì)胞激活后被調(diào)節(jié)的趨化因子(RANTES)，研究顯示，紅霉素可通過HFL-1細(xì)胞株抑制趨化性細(xì)胞因子GM-CSF和RANTES的釋放，并抑制嗜酸性粒細(xì)胞的趨化活性，進(jìn)而影響其聚集。

不同的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對不同炎性介質(zhì)的代謝具有不同的影響。有研究發(fā)現(xiàn)，紅霉素可以減少由小鼠肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的中性粒細(xì)胞趨化素，中性粒細(xì)胞趨化素在小鼠體內(nèi)的作用類似于人體內(nèi)的IL-8。14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可以抑制特異性個體的嗜酸性粒細(xì)胞釋放的IL-8。克拉霉素能抑制IL-8基因表達(dá)，其抑制強(qiáng)度與藥量和時間有關(guān)。羅紅霉素能抑制肥大細(xì)胞炎性細(xì)胞因子產(chǎn)物腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。在一個治療劑量且無細(xì)胞毒性的藥物濃度下，紅霉素和克拉霉素可抑制人支氣管上皮細(xì)胞內(nèi)皮素-1 mRNA的表 達(dá)[7]。

1.3抑制黏液分泌作用 氣道黏液高分泌是包括支氣管哮喘在內(nèi)的多種呼吸道慢性炎癥疾病的重要特征。在慢性炎癥狀態(tài)下，黏蛋白分泌異常，此外，呼吸道腔內(nèi)黏液纖毛清除功能障礙，直接導(dǎo)致呼吸道細(xì)菌定植、黏液栓形成和氣體交換障礙。許多研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有明顯的抑制粘液分泌作用，它能減少哮喘、慢支等患者痰中的膿液，減少并改善化膿性鼻炎患者鼻粘液的量和物理特性。但其作用機(jī)制目前尚不明確。

歐等[8]人考察了大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對氣道粘液高分泌過程的調(diào)控作用，通過在大鼠體內(nèi)注入脂多糖建立氣道粘液高分泌模型，隨后對該模型分別給予羅紅霉素(1~10 mg/Kg)、阿莫西林(40 mg/Kg)和交沙霉素(10 mg/Kg)管喂4 d。隨后提取肺組織和支氣管肺泡灌洗液(BALF)，檢測炎性細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、IL-8和腫瘤壞死因子-α]、黏蛋白、Muc5ac和核因子-κB (NF-κB)等的表達(dá)水平。結(jié)果顯示，脂多糖的刺激可以使大鼠氣道上皮Muc5ac蛋白和mRNA表達(dá)增高，使BALF中性粒細(xì)胞增高、黏蛋白含量增多、炎性細(xì)胞因子(IL-1β、IL-8和TNF-α)表達(dá)增加。同時氣道上皮細(xì)胞胞漿NF-κB表達(dá)和NF-κB入核率均增高，這是得以成功建立氣道粘液高分泌模型的原因。羅紅霉素(5和10 mg/Kg)可以抑制由脂多糖導(dǎo)致的Muc5ac高表達(dá)和NF-κB的核內(nèi)轉(zhuǎn)移，抑制肺組織內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集和肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞的數(shù)量以及炎性細(xì)胞因子水平。NF-κB的入核率與細(xì)胞因子、Muc5ac mRNA水平呈正相關(guān)關(guān)系。交沙霉素組和阿莫西林組未觀察到類似結(jié)果。作者同時研究了其調(diào)控機(jī)制，結(jié)果表明羅紅霉素可以抑制LPS所致的肺組織炎癥反應(yīng)和氣道黏液高分泌狀態(tài)，其機(jī)制可能是部分通過抑制NF-κB活化、中性粒細(xì)胞聚集和炎性細(xì)胞因子釋放而發(fā)揮作用。

2大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與哮喘治療實(shí)踐

大環(huán)內(nèi)酯類藥物作為一個有效的抗生素，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于呼吸道感染性疾病的治療。Amayasu等[9]報道，對成人過敏性哮喘患者進(jìn)行克拉霉素為期2個月的治療，口服200 mg/次，2次/d，患者癥狀、血及痰中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及痰中嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白均明顯降低。

總結(jié)發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類藥物還可降低哮喘患者的氣道高反應(yīng)性，改善哮喘患者痰的質(zhì)量和促進(jìn)氣道分泌物的良好清除。Amayasu等[10]對17例輕中度哮喘患者用克拉霉素進(jìn)行治療，200 mg/次，2次/d，共計(jì)2個月。結(jié)果表明，治療后甲膽堿的PD20明顯改善，同時血和痰中的EOS計(jì)數(shù)和痰中嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白水平也都有明顯下降。

3結(jié)論

綜上所述，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可通過特異的細(xì)胞膜保護(hù)作用、抗炎抗感染、抑制黏液分泌等作用協(xié)助發(fā)揮抗哮喘的作用。但是，我們不應(yīng)忽視大環(huán)內(nèi)酯類藥物其本身作為一種抗生素，長期應(yīng)用勢必會引起細(xì)菌耐藥以及菌群失調(diào)。因此，大環(huán)內(nèi)酯類藥物在支氣管哮喘中的應(yīng)用仍有許多研究要做。

參考文獻(xiàn)：

[1]袁天爍.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的研究與應(yīng)用進(jìn)展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，14（19）:2620-2621.

[2]孫淑娟．大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國執(zhí)業(yè)藥師-抗菌藥物合理應(yīng)用專刊，2011，8(6):382.

[3]謝梓正，劉華．大環(huán)內(nèi)酯類抗生素用于哮喘治療的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2011，24(8):39.

[4]劉冬云．大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與哮喘的治療[J].國外醫(yī)學(xué)兒科學(xué)分冊，2005，32(3):325.

[5] Morinaga Y，et al.Azithromycin，clarithromycin and telithromycin inhibit MUC5ACinduction by Chlamydophila pneumoniae in airway epithelial cell[J].Pulm Pharmacol Ther，2009，22(6):580-586.

[6]萬珍艷，余加林．大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療銅綠假單胞菌慢性感染機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國抗生素雜志，2012，7(4):195.

[7]范亞平．大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對支氣管哮喘的免疫調(diào)節(jié)作用[J].國際呼吸雜志，2006，26(4):307.

[8]Hrvacic B，et al.Clarithromycin suppresses airway hyperrsponsiveness and inflammation in mouse models of asthma[J].Eur J Pharmacol，2009，616(1-3):236-243.

[9]Beigelman A，et al.Azithromycin attenuates airway inflammation in a non-infectious mouse model of allergic asthma[J].Chest，2009，136(2):498-506

[10]潘麗萍.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的流行狀況和機(jī)制[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2008，3（5）:370-372.

編輯/肖慧